Infibeta

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-12-15 07:39

Infibeta: kasutusjuhised ja ülevaated

1. Väljalaske vorm ja koostis
2. Farmakoloogilised omadused
3. Näidustused kasutamiseks
4. Vastunäidustused
5. Kasutamismeetod ja annustamine
6. Kõrvaltoimed
7. Üleannustamine
8. Erijuhised
9. Rakendamine raseduse ja imetamise ajal
10. Kasutamine lapsepõlves
11. Neerufunktsiooni kahjustuse korral
12. Maksafunktsiooni rikkumiste eest
13. Ravimite koostoimed
14. Analoogid
15. Ladustamistingimused
16. Apteekidest väljastamise tingimused
17. Ülevaated
18. Hind apteekides

Ladinakeelne nimi: Infibeta

ATX-kood: L03AB08

Toimeaine: beeta-1b-interferoon (beeta-1b-interferoon)

Tootja: Generium, CJSC (Venemaa)

Kirjeldus ja foto uuendus: 28.11.2018

Hinnad apteekides: alates 32 700 rubla.

Osta

Lüofilisaat Infibeti subkutaanseks manustamiseks mõeldud lahuse valmistamiseks

Infibeta on interferoonil põhinev ravim, mida kasutatakse hulgiskleroosi raviks.

Väljalaske vorm ja koostis

Annustamisvorm - lüofilisaat nahaaluse manustamislahuse valmistamiseks: amorfne, kergelt kollakasvalgest (pappkarbis 1 või 3 blisterpakendit, milles on 5 viaali, koos süstlaga, nõelad lahuse valmistamiseks ja subkutaanseks manustamiseks, lahusti pudelid 1,2 ml, alkoholiga puhastatud salvrätikud, samuti Infibeta kasutamise juhised).

Koostis 1 pudel lüofilisaati:

toimeaine: beeta-1b-interferoon - 0,3 mg (vastab 9,6 miljonile RÜ);
abikomponendid: mannitool - 15 mg; inimese albumiin 15 mg

Koostis 1 lahusti pudelile: naatriumkloriid - 5,4 mg; süstevesi - kuni 1 ml.

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika

Infibeta preparaadi toimeaine on beeta-1b-interferoon, millel on immunomoduleeriv ja viirusevastane toime. Selle toimemehhanism MS-is (hulgiskleroos) ei ole täielikult teada. Siiski on kindlaks tehtud, et aine bioloogilist toimet vahendab selle vastastikune toime inimese rakkude pinnal leiduvate spetsiifiliste retseptoritega.

Kui beeta-1b-interferoon seondub nende retseptoritega, indutseeritakse paljude ainete ekspressioon, mida peetakse beeta-1b-interferooni bioloogiliste mõjude vahendajateks. Mõnede nende ainete sisaldus määratakse beeta-1b-interferooni saanud patsientide seerumis ja vererakkude fraktsioonides. Aine vähendab interferooni retseptori seondumisvõimet ning suurendab selle lagunemist ja sisestumist. Infibeta kasutamine suurendab perifeerse vere mononukleaarsete rakkude pärssivat toimet.

Retsidiivse ja sekundaarse progresseeruva SM korral väheneb beeta-1b-interferooni ravi taustal haiguse kliiniliste ägenemiste sagedus (30% võrra) ja raskusaste, hospitaliseerimiste arv ja vajadus glükokortikosteroidide järele ning remissiooniaeg pikeneb.

Sekundaarse progresseeruva SM korral võib Infibeta kasutamine haiguse edasist progresseerumist ja puude tekkimist edasi lükata, sealhulgas raskes vormis (seisund, kus patsiendid on sunnitud pidevalt ratastooli kasutama) kuni 12 kuud. Seda efekti täheldatakse nii haiguse ägenemisega / ilma, kui ka igasuguse puude indeksiga patsientidel (kliinilistes uuringutes osalesid patsiendid, kellel puude seisundi hindamiseks laiendatud skaalal hinnati 3–6,5 punkti).

Vastavalt aju magnetresonantstomograafia tulemustele, mis viidi läbi kahe SM vormiga patsientidel, kinnitatakse Infibeta kasutamise taustal teraapia olulist positiivset mõju patoloogilise protsessi raskusastmele ja uute aktiivsete fookuste moodustumise olulist vähenemist.

Farmakokineetika

Beeta-1b-interferooni kontsentratsioon seerumis pärast subkutaanset manustamist soovitatavas annuses 0,25 mg on madal või pole seda üldse määratud. Seetõttu puudub teave aine farmakokineetiliste protsesside kohta Infibeta't saavatel SM-i patsientidel.

Ravimi kasutamisel annuses 0,5 mg on beeta-1b-interferooni C _max (maksimaalne kontsentratsioon) saavutamise aeg plasmas 1-8 tundi pärast süstimist, C _max on umbes 40 RÜ / ml. Aine absoluutne biosaadavus on umbes 50%. Ravimi intravenoosse manustamise korral oli beeta-1b-interferooni kliirens ja T _1/2 (poolväärtusaeg) seerumist keskmiselt vastavalt 30 ml / min / kg ja 5 tundi. Ravimi kasutuselevõtuga igal teisel päeval ei täheldata beeta-1b-interferooni kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas ja aine farmakokineetika jääb kogu ravikuuri jooksul muutumatuks.

Kui igal teisel päeval süstitakse subkutaanselt 0,25 mg ravimit, suureneb bioloogilise ravivastuse markerite (neopteriin, β2-mikroglobuliin ja immunosupressiivne tsütokiin, interleukiin-10) sisaldus oluliselt võrreldes algväärtustega 6–12 tundi pärast Infibeta esimest annust. Nende ainete kontsentratsioon saavutab maksimaalse väärtuse 40–124 tunni pärast ja jääb seitsmepäevase (168 tundi) uuringuperioodi jooksul kõrgeks.

Näidustused kasutamiseks

CIS (kliiniliselt isoleeritud sündroom; ainus kliiniline demüelinisatsiooni episood, mis võimaldab MS esinemist pärast alternatiivsete diagnooside välistamist), millel on piisav põletikulise protsessi raskusaste kortikosteroidide väljakirjutamiseks intravenoosseks manustamiseks;
RMS (retsidiveeruv-remiteeriv hulgiskleroos): ambulatoorsete patsientide (st patsientide puhul, kes on võimelised ilma abita kõndima) ägenemiste raskuse ja sageduse vähendamiseks, kui viimase 2 aasta jooksul on esinenud vähemalt kahte ägenemist, pärast mida oli täielik / neuroloogilise defitsiidi osaline taastamine;
sekundaarne progresseeruv SM aktiivse kulgemisega, mida iseloomustavad neuroloogiliste funktsioonide ägenemised või tõsine halvenemine viimase kahe aasta jooksul: haiguse kliiniliste ägenemiste raskuse ja sageduse vähendamiseks ning haiguse progresseerumise aeglustamiseks.

Vastunäidustused

Absoluutne:

dekompenseeritud maksapuudulikkus;
enesetapumõtted ja / või raske depressioon;
rasedus, imetamise periood;
vanus kuni 18 aastat;
individuaalne sallimatus ravimi komponentide suhtes.

Suhteline (Infibeta määratakse arsti järelevalve all):

südamehaigus, sealhulgas NYHA III - IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkus, kardiomüopaatia;
monoklonaalne gammopaatia;
krambihoogude koormatud ajalugu;
maksafunktsiooni kahjustus;
trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia.

Infibeta, kasutusjuhised: meetod ja annus

Ravi on vaja alustada SM ravis kogenud arsti järelevalve all. Infibeta kasutamise kestuse küsimus on praegu lahendamata, mistõttu ravi kestuse määrab arst.

Süstelahuse valmistamiseks kasutatakse kaasasolevat viaali viaali (0,54% naatriumkloriidi lahus). Infibetaga pudelisse süstitakse süstla abil 1,2 ml lahustit. Pudelit ei tohi raputada, pulber tuleb täielikult lahustada. Valmistatud lahust tuleb enne kasutamist kontrollida. Kui ravimi värvus muutub või kui selles on osakesi, ei saa seda kasutada. 1 ml saadud lahust sisaldab 0,25 mg (8 miljonit RÜ) beeta-1b-interferooni.

Infibeta on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks.

Ühekordne annus - 1 ml valmislahust (0,25 mg ravimit) manustatakse igal teisel päeval. Ravi alguses soovitatakse tiitrida annust, mis viiakse läbi vastavalt allpool kirjeldatud skeemile.

Infibeta manustatakse algannusena 0,25 ml (0,062 5 mg), igal järgneval manustamisel (ülepäeviti) suurendatakse annust järk-järgult 1 ml-ni (0,25 mg). Annuse tiitrimisperioodi kestus määratakse ravimi talutavuse järgi ja määratakse individuaalselt.

Ainsaks MS-le viitavaks demüelinisatsiooni kliiniliseks episoodiks on soovitatav järgmine tiitrimisskeem [valmis lahus milliliitrites (lüofilisaat milligrammides)]:

1-3 sissejuhatus: 0,25 ml (0,062 5 mg);
4-6 sissejuhatus: 0,5 ml (0,125 mg);
7-9 sissejuhatus: 0,75 ml (0,187 5 mg);
edasine kasutamine: 1 ml (0,25 mg).

Patsientidel, kellel on retsidiivse remissiooniga skleroos ja kellel on viimase kahe aasta jooksul esinenud vähem kui 2 ägenemist või kellel on sekundaarne progresseeruv SM, ei soovitata Infibeti välja kirjutada patsientidel, kes on seda haigust viimase kahe aasta jooksul mitteaktiivses faasis.

Kui ravi ajal paranemist ei toimu (näiteks haiguse püsiva progresseerumisega EDSS skaalal 6 kuu jooksul või kui on vaja kolme või enamat glükokortikosteroidide või kortikotropiini ravikuuri), tuleb Infibeta kasutamine katkestada.

Lahus tuleb valmistada vahetult enne kasutamist. Lahusti pudel tuleb enne süstimist kõigepealt külmkapist eemaldada (10-15 minutit).

Infibeta süstimiseks on soovitatav kasutada lühikest nõelasüstalt. Valmis lahus süstitakse pehmetesse kudedesse, mis asuvad kaugel närvidest ja liigestest, nimelt:

kõht (välja arvatud naba ja vöökoht);
käed (õla tagaosa);
reie esi- ja välimine külgpind (välja arvatud põlve- ja kubemepiirkond);
tuharad.

Süstekoht tuleb valida iga kord uus; mugavuse huvides on parem pärast iga süsti see skeemile kinnitada.

Infibeta't ei tohi süstida piirkondadesse, kus on tursed, muhud, kõvad sõlmed või valu. Ärge süstige värvunud naha piirkondadesse ega kahjustuste, koorikute ega lohkude tekkesse. Kui leiate selliseid nahamuutusi, peate pöörduma arsti poole.

Kõrvalmõjud

Kõrvaltoimed, mis esinesid 0,25 mg (või 0,16 mg / m ²) beeta-1b-interferooni kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel sagedusega 2% ja sagedamini kui platseebo (inaktiivne ravim). kolm aastat:

Urogenitaalsüsteem: tung urineerida; meestel - impotentsus, naistel - atsükliline emaka veritsus (metrorraagia);
lümfisüsteem ja veri: lümfotsütopeenia (<1500 / mm ³), neutropeenia (<1500 / mm ³), leukopeenia (<3000 / mm ³), lümfadenopaatia;
närvisüsteem: häiritud koordinatsioon, unetus;
seedesüsteem: kõhuvalu;
hingamissüsteem: õhupuudus;
südame-veresoonkond: suurenenud vererõhk;
lihas-skeleti süsteem: müalgia, myasthenia gravis, jalakrambid;
nahk: nahakahjustused, lööve;
seede- ja ainevahetushäired: ensüümide aktiivsuse suurenemine veres - aspartaataminotransferaasi alaniinaminotransferaas (5 korda algväärtusest);
üldised reaktsioonid: reaktsioonid ja nekroos süstekohas, üldine halb enesetunne, külmavärinad, peavalu, asteenia (nõrkus), gripilaadsete sümptomite kompleks (seda saab leevendada mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel), palavik, perifeerne turse, valu rinnus, mitmesugused valud lokaliseerimine.

Infibeta kasutamise kogemus SM raviks on üsna piiratud, seetõttu ei pruugi madala sagedusega häireid veel registreerida.

Turuletulekujärgsete vaatluste käigus registreeritud kõrvaltoimed [> 10% - väga sageli; (> 1% ja 0,1% ning 0,01% ja <0,1%) - harva; <0,01% - väga harv]:

kardiovaskulaarne süsteem: harva - vererõhu tõus; harva - tahhükardia, kardiomüopaatia, südamepekslemine; väga harva - vasodilatatsioon;
endokriinsed häired: harva - kilpnäärme talitlushäired, sealhulgas hüpo- ja hüpertüreoidism;
lümfisüsteem ja veri: harva - leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia; harva lümfadenopaatia;
närvisüsteem: harva - depressioon, lihaste hüpertoonia; harva - pearinglus, erutus, anoreksia, emotsionaalne labiilsus, krambid, segasus, enesetapukatsed;
seedesüsteem: harva - oksendamine, iiveldus; harva - kõhulahtisus, pankreatiit;
metabolism: harva - triglütseriidide kontsentratsiooni suurenemine;
skeletilihased: harva - müalgia; harva - artralgia;
nahaalune kude ja nahk: harva - naha sügelus, urtikaaria, alopeetsia, nahalööbed; harva - naha värvimuutus;
hingamiselundid: harva - bronhospasm, õhupuudus;
sapiteed, maks: harva - aspartaataminotransferaasi, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine veres; harva - hepatiit, bilirubiini kontsentratsiooni suurenemine veres, y-glutamüültransferaasi aktiivsus;
naiste reproduktiivsüsteem: harva - menstruaaltsükli häired; väga harva - pikaajaline menstruatsiooniverejooks (menorraagia);
allergilised reaktsioonid: harva - anafülaktilised reaktsioonid;
lokaalsed reaktsioonid: väga sageli - reaktsioonid süstekohal (hüperemia, kohaliku turse kujul), valu, põletik; sageli - nekroos Infibeta süstekohas;
üldised reaktsioonid: väga sageli - gripilaadsed sümptomid (palaviku, külmavärinad, müalgia, peavalu või liigne higistamine) aja jooksul, nende sümptomite sagedus väheneb; harva - kehakaalu langus / tõus, üldine halb enesetunne, valu rinnus.

Üleannustamine

Onkoloogiliste haigustega täiskasvanud patsientidele intravenoossel manustamisel 5,5 mg (176 miljonit RÜ) Infibetat kolm korda nädalas ei tuvastatud tõsiseid kõrvaltoimeid.

Infibeta kasutamise ajal on glükokortikosteroidid ja kortikotropiin, mis on ette nähtud ägenemiste raviks kuni 28 päeva, hästi talutavad.

erijuhised

Monoklonaalse gammopaatia taustal võib Infibeta kasutamisega kaasneda kapillaaride läbilaskvuse süsteemne suurenemine koos järgneva šoki ja surma arenguga.

Harvadel juhtudel täheldati raviperioodil pankreatiidi esinemist, mis oli seotud peamiselt hüpertriglütserideemiaga.

Tuleb meeles pidada, et Infibeta kõrvaltoimed võivad olla enesetapumõtted ja depressioon, nende häirete ilmnemisel peate viivitamatult pöörduma arsti poole. Kahe kontrollitud kliinilise uuringu käigus ei leitud olulisi erinevusi Infibeta ja platseebo kasutamisest tingitud depressiooni ja enesetapumõtete esinemissageduses. Sellegipoolest on selliste rikkumiste ilmnemisel vaja kaaluda ravi katkestamise otstarbekust.

Anamneesis on krambid, seda ravimit tuleb kasutada ettevaatusega.

Infibeta sisaldab inimese albumiini, seega on viirushaiguste levimise oht väga väike. Creutzfeldt-Jakobi tõve levimise teoreetilist riski peetakse samuti äärmiselt ebatõenäoliseks.

Lisaks standardsetele laboratoorsetele uuringutele, mis on ette nähtud SM-ga patsientide ravimisel, on soovitatav enne ravi alustamist ja ka raviperioodi vältel regulaarselt jälgida üksikasjalikku vereanalüüsi, sealhulgas leukotsüütide arvu, biokeemilise vereanalüüsi ja trombotsüütide arvu määramist. Lisaks tuleb jälgida maksa tööd. Trombotsütopeenia, aneemia, leukopeeniaga patsientide ravimisel (kombinatsioonis või eraldi) võib osutuda vajalikuks üksikasjalikuma vereanalüüsi hoolikas jälgimine, sealhulgas trombotsüütide, leukotsüütide, erütrotsüütide ja leukotsüütide valemi määramine.

Kliiniliste uuringute käigus leiti, et Infibeta kasutamine põhjustab sageli maksa transaminaaside aktiivsuse asümptomaatilist suurenemist. Tavaliselt on see rikkumine mööduv ja ebaoluline.

Ravi perioodil täheldatakse harvadel juhtudel raske maksakahjustuse (sealhulgas maksapuudulikkuse) arengut. Kõige tõsisemat kulgu täheldatakse patsientidel, kes kasutasid hepatotoksilisi ravimeid / aineid, lisaks mõnele kaasnevale haigusele, sealhulgas metastaasidega pahaloomulised kasvajad, sepsis, rasked infektsioonid, alkoholism.

Ravi ajal on vajalik maksafunktsiooni jälgimine, sealhulgas kliinilise pildi hindamine. Transaminaaside aktiivsuse suurenemisega vereseerumis on vajalik hoolikas jälgimine ja uurimine. Selle näitaja oluliste kõrvalekallete korral või maksakahjustuse (eriti kollatõve) nähtude ilmnemisel tühistatakse Infibeta. Ravi jätkamine maksafunktsiooni kontrolli all on võimalik pärast maksaensüümide aktiivsuse normaliseerumist ja maksakahjustuse kliiniliste tunnuste puudumisel.

Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Kilpnäärme talitlushäire korral on soovitatav regulaarselt kontrollida selle toimimist (kilpnääret stimuleeriv hormoon, kilpnäärmehormoonid), muudel juhtudel viiakse uuring läbi vastavalt kliinilistele näidustustele.

Südamehaiguste taustal, eriti südamehaiguste III - IV funktsionaalse klassi korral vastavalt NYHA-le, määratakse Infibeta ettevaatusega. Eeldatavalt raviga seotud kardiomüopaatia tekkimise korral ravim tühistatakse.

Infibeta lahuse manustamise ajal võivad harvadel juhtudel tekkida tõsised allergilised reaktsioonid ja need võivad kulgeda raskes ja ägedas vormis (näiteks anafülaksia, bronhospasm ja urtikaaria).

Kui ilmnevad naha terviklikkuse kahjustuse tunnused (eriti kui vedelik voolab süstekohast välja), peab patsient enne süstimisega jätkamist konsulteerima arstiga.

Infibeta kasutamise ajal esines süstekohas nekroosi. Protsess võib toimuda laias piirkonnas ja levida rasvkoesse ja lihasesse, põhjustades armistumist. Mõnikord on vaja eemaldada surnud alad, harvadel juhtudel - naha transplantaat. Sellisel juhul võib paranemise protsess kesta kuni kuus kuud.

Mitme nekroosikolde ilmnemisel tühistatakse Infibeta, kuni kahjustatud alad on täielikult paranenud. Ühe, mitte liiga ulatusliku fookuse olemasolul saab ravi jätkata, kuna ravi jätkamise taustal on teavet surnud piirkonna paranemise kohta.

Soovitused reaktsiooni ja nekroosi tekkimise riski vähendamiseks süstekohas:

Süstide teostamine aseptika reegleid rangelt järgides.
Ravimi manustamine erinevates kohtades ja rangelt subkutaanselt.

Ise süstimise õigsust tuleb perioodiliselt jälgida, eriti kohalike reaktsioonide korral.

Ravi perioodil on antikehade oht. Mitmes kontrollitud kliinilises uuringus analüüsiti vereseerumit iga 3 kuu tagant, et tuvastada beeta-1b-interferooni antikehade moodustumist. Leiti, et Infibeta vastu neutraliseerivad antikehad tekkisid 23–41% juhtudest. Järgmistes laboratoorsetes uuringutes näitas 43–55% selle rühma patsientidest beeta-1b-interferooni antikehade stabiilset puudumist.

Kaheaastaste uuringute käigus ei olnud neutraliseeriva aktiivsuse areng korrelatsioonis kliinilise efektiivsuse langusega.

Puuduvad tõendid selle kohta, et neutraliseerivate antikehade olemasolu mõjutaks oluliselt kliinilisi tulemusi. Kõigi kõrvalreaktsioonide ilmnemist ei seostatud neutraliseeriva aktiivsuse arenguga. Ravi jätkamise / lõpetamise otsus peaks põhinema mitte neutraliseeriva aktiivsuse seisundil, vaid haiguse kliinilise aktiivsuse näitajatel.

Mõju sõidukite juhtimise võimele ja keerukatele mehhanismidele

Mootorsõidukite juhtimisel peaksid patsiendid arvestama kesknärvisüsteemi soovimatute kõrvaltoimete tekkimise tõenäosusega.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Infibetat ei määrata raseduse / imetamise ajal.

Pole teada, kas beeta-1b-interferoon võib rasedate naiste ravimisel põhjustada loote kõrvalekaldeid või mõjutada inimese reproduktiivset funktsiooni. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on SM-ga patsientidel teatatud spontaansetest abortidest.

Reproduktiivses eas naised peaksid ravi ajal kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid. Raseduse planeerimisel / alustamisel on vaja arvestada olemasoleva riskiga, seetõttu on soovitatav Infibet tühistada.

Puudub teave, mis kinnitaks / kummutaks asjaolu, et beeta-1b-interferoon eritub rinnapiima. Infibeta kõrvaltoimete tekkimise teoreetilist võimalust imetavatel imikutel tuleb arvestada.

Lapsepõlves kasutamine

Kuna Infibeta efektiivsust ja ohutust alla 18-aastastel patsientidel ei ole uuritud, on ravimi määramine selle vanuserühma patsientidele vastunäidustatud.

Neerufunktsiooni kahjustusega

Raske neerukahjustusega patsientidele tuleb Infibetat määrata ettevaatusega.

Maksafunktsiooni rikkumiste korral

dekompenseeritud maksapuudulikkus: ravi on vastunäidustatud;
maksa düsfunktsioon: Infibetat määratakse ettevaatusega.

Ravimite koostoimed

Infibeta kasutamist koos kortikotropiini või glükokortikosteroididega koos teiste immunomodulaatoritega ei ole uuritud.

Kombineerituna teiste ravimitega, mille metabolism toimub teatud tsütokroom P ₄₅₀ isoensüümide toimel, on vajalik ettevaatus. Sellesse ravimite rühma kuuluvad krambivastased ained, valuvaigistid ja palavikualandajad, antidepressandid. Samuti tuleb olla ettevaatlik, kui seda kasutatakse samaaegselt hematopoeetilist süsteemi mõjutavate ravimitega.

Kui peate täiendavaid ravimeid pikka aega võtma, peate konsulteerima oma arstiga.

Infibeta kokkusobivuse kohta teiste ravimitega puudub teave, mistõttu seda ei saa teiste lahustega segada.

Analoogid

Infibeta analoogideks on interferoon beeta-1b, Betaferon, Extavia, Ronbetal jne.

Ladustamistingimused

Hoida temperatuuril 2–8 ° C, mitte külmuda. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Vahetult enne kasutamist võib ravimit hoida originaalpakendis: kuni 15 päeva - temperatuuril mitte üle 15 ° С, kuni 7 päeva - mitte üle 25 ° С.

Kõlblikkusaeg: lüofilisaat - 2 aastat; lahusti - 3 aastat.

Apteekidest väljastamise tingimused

Välja antud retsepti alusel.

Arvustused Infibeti kohta

Infibeti kohta on vähe ülevaateid. Üldiselt märgitakse ravimi suurt efektiivsust. Mõned kasutajad näitavad head tolerantsust, kuid muudel juhtudel teatavad nad erineva raskusega kõrvaltoimete arengust. Samal ajal võib patsiendi reaktsioon ravimile aja jooksul muutuda.