Kadsila

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-12-15 07:39

Kadsila: kasutusjuhised ja ülevaated

1. Väljalaske vorm ja koostis
2. Farmakoloogilised omadused
3. Näidustused kasutamiseks
4. Vastunäidustused
5. Kasutamismeetod ja annustamine
6. Kõrvaltoimed
7. Üleannustamine
8. Erijuhised
9. Rakendamine raseduse ja imetamise ajal
10. Kasutamine lapsepõlves
11. Neerufunktsiooni kahjustuse korral
12. Maksafunktsiooni rikkumiste eest
13. Kasutamine eakatel
14. Ravimite koostoimed
15. Analoogid
16. Ladustamistingimused
17. Apteekidest väljastamise tingimused
18. Ülevaated
19. Hind apteekides

Ladinakeelne nimi: Kadcyla

ATX-kood: L01XC14

Toimeaine: trastuzumabi emtansiin (trastuzumabi emtansiin)

Tootja: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Šveits)

Kirjeldus ja fotovärskendus: 07.09.2019

Lüofilisaat kontsentraadi valmistamiseks infusioonilahuse valmistamiseks Kadsila

Kadsila on kasvajavastane aine.

Väljalaske vorm ja koostis

Annustamisvorm - lüofilisaat infusioonilahuse valmistamiseks mõeldud kontsentraadi valmistamiseks: peaaegu valge või valge poorne mass, mis on tihendatud tabletiks või tableti eraldi osade kujul (100 ja 160 mg värvitu klaaspudelites, 1 pudel pappkarbis ja Kadsila kasutusjuhised).).

Lüofilisaadist eraldatud lahus on läbipaistev või kergelt opalestseeruv, värvitu või pruunika tooniga.

Lüofilisaadi koostis ühes pudelis:

toimeaine: trastuzumabemtansiin - 100 või 160 mg;
abikomponendid: naatriumhüdroksiid, merevaikhape, sahharoos, polüsorbaat 20.

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika

Trastuzumabemtansiin on humaniseeritud monoklonaalse antikeha (IgG1) konjugaat inimese epidermise kasvufaktori 2 retseptori HER2 (trastuzumab) ja tubuliini polümerisatsiooni inhibiitori DM1 (majtansiini derivaat) vahel, mis on omavahel ühendatud stabiilse tioeeter 4- (NCC) kaudu. malienimidometüül) tsükloheksaan-1-karboksülaat]. Ravim interakteerub selektiivselt HER2 retseptoriga.

Emtansiin on DM1 - MCC kompleks. Igale trastuzumabi molekulile on konjugeeritud keskmiselt 3,5 DM1 molekuli.

HER2-ga seonduv trastuzumabemtansiin siseneb rakku ja läbib lüsosoomides proteolüütilise lagunemise, mille tulemuseks on DM1 sisaldavate tsütotoksiliste kataboliitide (peamiselt lüsiin-MCC-DM1 kompleks) vabanemine. Trastuzumabi konjugeerimine DM1-ga hõlbustab viimase toimetamist kasvajarakkudesse ja selgitab ka Kadsila selektiivsust HER2 üleekspresseerivate kasvajarakkude suhtes.

Seega on Kadsila toimemehhanism kombinatsioon trastuzumabi ja DM1 toimemehhanismidest.

Sarnaselt trastuzumabiga seondub trastuzumabi emtansiin Fey retseptoritega, komplemendi valk C1q ja HER2 rakuvälise domeeni IV domeen. Ravim pärsib rakusisese signaali edasikandumist mööda fosfatidüülinositool-3-kinaasi (PI3-K) rada, hoiab ära raku pinnalt HER2 rakuvälise domeeni dekvameerimise ja aktiveerib antikehast sõltuva rakuvahendatud tsütotoksilisuse (ADCC) rinnavähirakkudes HER2 üleekspressiooniga.

Ravimi DM1 tsütotoksiline komponent seondub tubuliiniga ja pärsib selle polümerisatsiooni. Sarnaselt DM1-ga soodustab ka trastuzumabemtansiin selle komponendi toimel rakutsükli blokeerimist G2 / M-faasis, mille tulemusena areneb apoptoos (reguleeritud rakusurma surm).

DM1 tsütotoksilisuse in vitro uuringutes leiti, et DM1 aktiivsus ületab roos-vinka alkaloidide (vinblastiin, vinkristiin) ja jugapuu alkaloidide, nn. taksaanid (paklitakseel, dotsetakseel), 20-200 korda.

Plasma vaba DM1 on väga madal. See viitab DM1 piiratud vabanemisele ja selle suunatud rakkudesse viimisele (MCC linkeri struktuuri tõttu).

Prekliinilised ohutusandmed:

teratogeensus: on teavet, mis kinnitab trastuzumabi embrüotoksilist toimet, DM1 potentsiaalset teratogeenset ja embrüotoksilist toimet;
mutageensus: prekliinilised uuringud on näidanud, et trastuzumabemtansiinil on klastogeenne ja / või aneogeenne toksilisus;
mõju viljakusele: Kadsila kasutamisel tuvastati viljakuse halvenemise oht.

Farmakokineetika

Trastuzumabemtansiini farmakokineetilisi parameetreid on uuritud ainult intravenoossel (iv) manustamisel.

Keskmine maksimaalne kontsentratsioon (C _max) vereseerumis koos Kadsila kasutuselevõtuga iga 3 nädala järel annusega 3,6 mg / kg on 83,4 (± 16,5) μg / ml.

Kadsila kasutuselevõtuga iga 3 nädala järel annustes 2,4 kuni 4,8 mg / kg on farmakokineetika lineaarne. Jaotuse maht (Vd) keskkambris on ligikaudu võrdne plasma mahuga ja on 3,13 liitrit. Trastuzumabi emtansiini kumulatsiooni pikaajalise raviga ei täheldata.

In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et trastuzumabi emtansiin DM1 madala molekulmassiga komponent metaboliseerub peamiselt isoensüümi CYP3A4, vähemal määral - CYP3A5 osalusel. See on glükoproteiini R substraat.

In vitro tingimustes ei inhibeeri DM1 tsütokroom CYP450 peamisi isosüüme. Trastuzumabi emtansiini kataboliite, nagu DM1, Lys-MCC-DM1 ja MCC-DM1, leidub inimese plasmas madalal kontsentratsioonil.

Metastaseerunud rinnavähiga HER2 üleekspressiooniga patsientidel pärast Kadsila intravenoosset manustamist on trastuzumabi emtansiini kliirens 0,68 l päevas, poolväärtusaeg (T _1/2) on umbes 4 päeva. Patsientidel, kes said annuseid ≤ 1,2 mg / kg, oli ravimi kliirens suurem.

Järgmistel patsiendi parameetritel on statistiliselt oluline mõju trastuzumabi emtansiini kliirensile: kehakaal, kasvaja fookuste suurimate läbimõõtude summa vastavalt RECIST kriteeriumile (ravivastuse hindamise kriteeriumid tahketes kasvajates), trastuzumabi algkontsentratsioon, lõhustatud rakuvälise domeeni algkontsentratsioon (ECD)) HER2, seerumi albumiini kontsentratsioon, seerumi aspartaataminotransferaasi (AST) algväärtus. Nende parameetrite (välja arvatud kehakaal) mõju ravimite kokkupuutele on ebatõenäoline.

Kataboliidid DM1, MCC-DM1 ja Lys-MCC-DM1 erituvad peamiselt sapiga, vähesel määral uriiniga.

Farmakokineetika erijuhtudel:

rass: farmakokineetika muutusi erinevate rasside esindajatel ei ole tuvastatud;
sugu: mõju pole uuritud;
vanus: nooremate ja vanemate kui 65-aastaste patsientide puhul ei ole Kadsila farmakokineetilistes omadustes olulisi muutusi tuvastatud;
neerufunktsioon: kreatiniini kliirensi (CC) populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmed näitavad, et neerufunktsioon ei mõjuta ravimi farmakokineetikat. Kerge (CC 60–89 ml / min) ja mõõduka (CC 30–59 ml / min) raskusastmega neerupuudulikkuse peamised omadused on sarnased neerufunktsiooni kahjustuseta (CC ≥ 90 ml / min) inimestel. Andmed trastuzumabemtansiini farmakokineetika parameetrite kohta raske neerupuudulikkusega patsientidel, sealhulgas lõppstaadiumis (CC <30 ml / min), on piiratud, mistõttu on võimatu anda juhiseid Kadsila annustamisskeemi kohta selles patsientide kategoorias;
maksafunktsioon: DM1 ja DM1 sisaldavad kataboliidid erituvad peamiselt maksa kaudu. Trastuzumabi ja DM1 (sealhulgas kataboliitide koostises) farmakokineetilisi parameetreid uuriti pärast Kadsila manustamist annuses 3,6 mg / kg normaalse maksafunktsiooniga metastaatilise HER2-positiivse rinnavähiga (n = 10), nõrga klass A Child-Pughi skaalal kontsentratsiooniga üldbilirubiin 1,5 korda normi ülemise piiri (ULN) ja / või ALT (alaniinaminotransferaas) ja / või ACT (aspartaataminotransferaas)> VGN, kuid VGN, kuid <20 VGN; n = 8) raskusaste. DM1 ja seda sisaldavate kataboliitide plasmakontsentratsioonid olid madalad, väärtused olid võrreldavad maksa düsfunktsiooniga patsientidel. Kergete ja mõõdukate häirete korral olid trastuzumabemtansiini süsteemsed ekspositsioonid (AUC - farmakokineetilise kõvera alune pindala - kontsentratsiooni aeg) esimeses tsüklis madalamad kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel, vastavalt 38% ja 67%. Kolmandas tsüklis oli ravimi AUC pärast korduvat manustamist kerge kuni mõõduka kahjustusega patsientidele ligikaudu võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientide omaga. Kadsila farmakokineetikat raske maksakahjustusega (C-klass Child-Pughi skaalal) patsientidel ei ole uuritud. Kolmandas tsüklis oli ravimi AUC pärast korduvat manustamist kerge kuni mõõduka kahjustusega patsientidele ligikaudu võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientide omaga. Kadsila farmakokineetikat raske maksakahjustusega (C-klass Child-Pughi skaalal) patsientidel ei ole uuritud. Kolmandas tsüklis oli ravimi AUC pärast korduvat manustamist kerge kuni mõõduka kahjustusega patsientidele ligikaudu võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientide omaga. Kadsila farmakokineetikat raske maksakahjustusega (C-klass Child-Pughi skaalal) patsientidel ei ole uuritud.

Näidustused kasutamiseks

Kadsila on näidustatud metastaatilise rinnavähi raviks. Seda kasutatakse monopreparaadina järgmistel juhtudel:

pärast eelnevat ravi trastuzumabi ja taksaaniravimitega (järjestikku või kombinatsioonis);
pärast haiguse progresseerumist adjuvandi (abi-) ravi ajal või 6 kuu jooksul pärast selle lõppu, mis hõlmas trastuzumabi ja taksaanirühma ravimeid (järjestikku või kombinatsioonis);
mittetoimiv lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline HER2-positiivne rinnavähk.

Vastunäidustused

Absoluutne (Kadsila määramine on rangelt vastunäidustatud):

anamneesis krooniline südamepuudulikkus;
sümptomaatiline kongestiivne südamepuudulikkus;
vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) väärtus <50% enne ravi alustamist;
tõsised südamerütmihäired, mis vajavad ravimiteraapiat;
ebastabiilne stenokardia või müokardiinfarkt, mis areneb 6 kuud enne ravi algust;
3. ja kõrgem perifeerne neuropaatia, enne ravi;
düspnoe puhkeseisundis, mis on põhjustatud kaasnevast patoloogiast või vähi progresseerumisest;
difuusne interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsupõletik;
maksa nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia;
rasked maksafunktsionaalsed häired (C-klass Child-Pugh skaalal), maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine> 3 VGN bilirubiini üldkontsentratsiooniga> 2 VGN;
raske raskekujuline neerupuudulikkus, sealhulgas lõppstaadiumis (CC <30 ml / min);
trombotsüütide arv <100 000 / mm ³ enne ravi;
vanus kuni 18 aastat;
raseduse ja imetamise periood;
infusioonireaktsioonid, mille anamneesis on olnud trastuzumab, mis viis ravi katkestamiseni;
ülitundlikkus ravimi mis tahes komponendi suhtes.

Suhteline (Kadsila kasutamine nõuab erilist hoolt): vasaku vatsakese düsfunktsioon, kerge kuni mõõduka raskusega maksa düsfunktsioon.

Kadsila, kasutusjuhised: meetod ja annustamine

Ravi Kadsilaga tohib läbi viia ainult arst, kellel on asjakohaseid kogemusi onkoloogiliste haiguste ravis.

Enne kursuse algust viiakse läbi HER2 kasvaja ekspressiooni testimine. Kohustuslik kriteerium on 3+ punkti olemasolu vastavalt immunohistokeemilise analüüsi (IHC) tulemustele ja / või amplifikatsiooniaste ≥ 2,0 vastavalt in situ hübridisatsiooni (ISH) tulemustele. Kasutatavad katsemeetodid tuleb valideerida.

Kadsilut manustatakse 3,6 mg / kg kehakaalu kohta iga 3 nädala järel (21-päevane ravitsükkel) intravenoosse tilguti infusioonina. Ravimi kasutuselevõtt toimub kontoris, mis on varustatud spetsiaalsete seadmete ja ravimitega erakorralise abi osutamiseks allergilise / anafülaktilise tüüpi infusioonireaktsioonide tekkimisel.

Patsiendi tervisekaardil on märgitud ravimi kaubanimi ja partii number. Kadsila asendamisel sarnase bioloogilise päritoluga preparaadiga on vajalik arsti nõusolek.

Esimene annus soovitatakse manustada 90 minuti jooksul. Infusiooni ajal ja vähemalt 90 minutit pärast selle lõppu peab patsient olema meditsiinilise järelevalve all, et õigeaegselt tuvastada võimalikud infusioonireaktsioonid (sealhulgas palavik või külmavärinad). Selliste reaktsioonide korral tuleb ravimi manustamise kiirust vähendada või infusioon ajutiselt peatada. Eluohtlikud reaktsioonid on Kadsila edasise kasutamise vastunäidustus.

Samuti on pärast Kadsila kasutuselevõttu vaja hoolikalt uurida süstekohta nahaaluste infiltraatide moodustumise suhtes.

Kui esimene infusioon on hästi talutav, saab järgnevad infusioonid läbi viia 30 minuti jooksul, patsienti jälgides veel 30 minutit.

Ravi ravimiga jätkub seni, kuni avastatakse haiguse progresseerumise nähud või ilmnevad vastuvõetamatu toksilisuse sümptomid.

Ravimi valmistamine, lahjendamine ja taastamine

Ainult Kadsila intravenoosne tilgutamine on lubatud. Ravimi süstimine joa või boolusena on keelatud.

Ravimi lahustamist ja lahjendamist teostab ainult kvalifitseeritud meditsiinitöötaja aseptilistes tingimustes, järgides kemoteraapiliste ainete valmistamise reegleid.

Kadsila lahjendatakse steriilse süstevee ja 0,9% või 0,45% naatriumkloriidi lahusega. Seda võib manustada polüolefiinist (PVC või lateksivaba) või polüvinüülkloriidist (PVC) valmistatud infusioonikottidega.

Lahustina 0,9% naatriumkloriidi lahuse kasutamisel on kohustuslik kasutada sisseehitatud polüetersulfooni (PES) infusioonifiltrit, mille pooride läbimõõt on 0,2–0,22 μm (0,45% naatriumkloriidi lahuse kasutamise korral ei ole see nõutud).

Sobimatuse tõttu ei tohi Kadsilut segada 5% dekstroosilahusega (valkude liitmine on võimalik). Seda ei tohi teiste ravimitega segada / lahjendada.

Preparaat ei sisalda säilitusaineid, seetõttu on 1 pudel mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Juhised kontsentraadi (valmislahuse) valmistamiseks:

Tõmmake steriilsesse süstlasse 5 või 8 ml steriilset süstevett (vastavalt trastuzumabemtansiini 100 mg või 160 mg annuse jaoks) ja sisestage see lüofilisaadiga viaali. Lahuse kontsentratsioon on 20 mg / ml.
Raputage pudelit pöörlevate liigutustega ettevaatlikult, kuni lüofilisaat on täielikult lahustunud. Ärge raputage ega pöörake pudelit ümber.
Kontrollige kontsentraati visuaalselt värvimuutuste, hägususe või võõrkehade suhtes. Lahus peaks olema läbipaistev või kergelt opalestseeruv, värvitu või pruunikas, ilma nähtavate sissekanneteta. Muutuste avastamisel ei tohi kontsentraati kasutada.

Kontsentraati soovitatakse lahuse valmistamiseks kohe kasutada. Kui lahustamine viidi läbi kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes, võib seda säilitada, kuid mitte rohkem kui 24 tundi temperatuuril 2–8 ° C (ilma külmumiseta). Kui kontsentraati pole 24 tunni jooksul kasutatud, tuleb see ära visata.

Infusioonilahuse valmistamise juhised:

Kadsely vajaliku annuse valmistamiseks vajaliku kontsentraadi maht määratakse järgmise valemi abil: maht (ml) = kehakaal (kg) × annus (mg / kg) / 20 (mg / ml).
Võtke nõutav kogus kontsentraadiga viaalist ja sisestage see PVC-st või polüolefiinist valmistatud infusioonikotti, mis ei sisalda PVC-d ega lateksit, koos 250 ml 0,45% või 0,9% naatriumkloriidi lahusega.
Lahuse segamiseks pöörake kott ettevaatlikult ümber. Ärge raputage.

Infusioonilahus on soovitatav valmistada vahetult enne manustamist. Kui see on aga valmistatud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes, võib seda säilitada 24 tundi temperatuuril 2–8 ° C (külmumata). Tuleb meeles pidada, et säilitades lahust, mille valmistamiseks kasutati 0,9% naatriumkloriidi lahust, on nähtavate osakeste moodustumine võimalik.

Jätke kavandatud sissejuhatus vahele

Järgmist plaanilist süsti pole vaja oodata, Kadsila infusioon tuleb läbi viia võimalikult kiiresti pärast läbipääsu. Annust ei muudeta. Infusioonikiirus hoitakse sama kiirusega kui eelmise manustamise korral, kui patsient seda hästi talub.

Edasist süstekava kohandatakse nii, et süstide vahel oleks 3-nädalased intervallid.

Annuse kohandamine

Soovimatute sümptomite ilmnemisel on võimalik vähendada trastuzumabi emtansiini annust, ajutiselt katkestada Kadsila või ravi täielikult lõpetada.

Kui annust täiendavate süstidega vähendatakse, ei saa seda suurendada. Kui otsustatakse annust vähendada (esialgne - 3,6 mg / kg), on järgmisel annuse manustamisel soovitatav annus 3 mg / kg. Halvasti talutavate patsientide puhul vähendatakse seda annust 2,4 mg / kg-ni. Annuse edasine vähendamine ravimi halva taluvuse korral on ebapraktiline, Kadsila tühistatakse.

Soovitused annuse kohandamiseks koos ACT ja / või ALAT sisalduse suurenemisega seerumis:

2. aste (> 2,5 kuni ≤ 5 VHN): parandust pole vaja;
3. aste (> 5 kuni ≤ 20 ULN): Ravi ajutiselt katkestatakse, kuni toksilisus on langenud kuni 2. astmeni. Ravi jätkatakse vähendatud annuses;
4. aste (> 20 VGN): Kadsela tühistatakse.

Soovitused annuse kohandamiseks hüperbilirubineemia korral:

2. aste (> 1,5 kuni ≤ 3 ULN): Ravi ajutiselt katkestatakse, kuni toksilisus on langenud kuni ≤ 1. Ravi jätkatakse vähendatud annuses;
3. aste (> 3 kuni ≤ 10 ULN): Ravi katkestatakse, kuni toksilisus on langenud 1. astmele. Ravi jätkatakse vähendatud annuses;
4. aste (> 10 VGN): Kadsela tühistatakse.

Noodulaarse regeneratiivse hüperplaasia, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise korral vereseerumis> 3 UHN üldbilirubiini> 2 UHN korral katkestatakse ravi Kadsilaga täielikult.

Soovitused annuse kohandamiseks trombotsütopeenia tekkimisel:

3. aste (25 000 kuni <50 000 / mm ³): Ravi ajutiselt katkestatakse, kuni toksilisus on langenud kuni 1. astmeni (≥ 75 000 / mm ³). Ravi jätkatakse samas annuses;
4. aste (<25 000 / mm ³): Ravi katkestatakse, kuni toksilisus on langenud ≤ 1. astmele (≥ 75 000 / mm ³). Ravi jätkatakse vähendatud annuses.

Soovitused vasaku vatsakese düsfunktsiooni annuse kohandamiseks sõltuvalt LVEF-ist:

LVEF <40%: Kadsilu on ajutiselt tühistatud. 3 nädala pärast hinnatakse LVEF uuesti. Kui see näitaja jääb alla 40%, tühistatakse ravim täielikult;
LVEF 40–45%: kui langus on <10% võrreldes algväärtusega, jätkatakse ravimravi, pärast 3 nädalat viiakse läbi LVEF-i uuesti hindamine; kui langus on algväärtusega võrreldes ≥ 10%, katkestatakse ravi, pärast kolme nädala möödumist hinnatakse LVEF uuesti, kui indikaator ei suurene algväärtusega võrreldes 10% -ni, siis ravim tühistatakse täielikult;
LVEF> 45%: ravi Kadsilaga jätkub.

Ravi lõpetatakse täielikult, kui tekib sümptomaatiline kongestiivne südamepuudulikkus, samuti interstitsiaalne kopsuhaigus või kopsupõletik.

3. ja 4. raskusastme perifeerse neuropaatia tekkimisega katkestatakse ravi ajutiselt, kuni sümptomid taanduvad ≤ 2. astmele.

Kõrvalmõjud

Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid: palavik, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhuvalu, trombotsütopeenia, õhupuudus, kopsupõletik.

1. ja 2. raskusastme kõrvaltoimed, mis tekivad sagedusega ≥ 25%: suurenenud väsimus, peavalu, lihas-skeleti valu, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine, verejooks (sealhulgas ninaverejooks).

3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed (vastavalt riikliku vähiinstituudi skaalal 3.0 kindlaksmääratud toksilisuse kriteeriumidele), mis esinevad sagedusega> 2%: lihas-skeleti valu, hüpokaleemia, aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia, maksa aktiivsuse suurenemine aminotransferaasid, suurenenud väsimus.

Järgmised kõrvaltoimed on liigitatud arengu sageduse järgi järgmiselt: väga sageli - ≥ 1/10, sageli - ≥ 1/100 kuni <1/10, harva - ≥ 1/1000 kuni <1/100, harva - ≥ 1 / 10 000 kuni <1/1000, väga harva - <1/10 000, sealhulgas üksikjuhud:

ainevahetuse poolelt: väga sageli - hüpokaleemia;
vereloome süsteemist: väga sageli - aneemia, trombotsütopeenia ¹; sageli - leukopeenia, neutropeenia;
hingamissüsteemist: väga sageli - ninaverejooks, õhupuudus, köha; harva - kopsupõletik;
seedesüsteemist: väga sageli - suukuivus, stomatiit, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, oksendamine; sageli - igemete veritsus, düspepsia;
immuunsüsteemist: sageli - ülitundlikkusreaktsioonid ², immunogeensus ³;
kardiovaskulaarsüsteemi poolt: väga sageli - verejooks; sageli - vererõhu tõus, vasaku vatsakese düsfunktsioon ⁴;
kuseteede süsteemist: väga sageli - kuseteede infektsioonid;
lihasluukonnast: väga sageli - müalgia, artralgia, lihas-skeleti valu;
maksast ja sapiteedest: harva - hepatotoksilisuse, portaalhüpertensiooni, nodulaarse regeneratiivse hüperplaasia, maksapuudulikkuse nähtused;
närvisüsteemist ja psüühikast: väga sageli - unetus, pearinglus, peavalu, perifeerne neuropaatia; sageli - düsgeusia (maitse rikkumine), mäluhäired;
nahast ja nahaalustest kudedest: väga sageli - lööve; sageli - urtikaaria, sügelus, peopesa-plantaarne erütrodüsesteesia, küünte struktuuri rikkumine, alopeetsia;
nägemisorgani poolt: sageli - suurenenud pisaravool, silmade kuivus, hägune nägemine, konjunktiviit;
labori- ja instrumentaalsete andmete osas ⁵: väga sageli - maksa aminotransferaaside ja bilirubiini aktiivsuse suurenemine, hemoglobiini ja kaaliumi kontsentratsiooni, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu vähenemine; sageli - leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres;
üldised häired ja reaktsioonid süstekohal: väga sageli - külmavärinad, palavik, suurenenud väsimus, asteenia; sageli - infusioonireaktsioonid ⁶, perifeerne turse; harva - ekstravasatsioon infusioonikohas ⁷.

Märkuste selgitus:

¹ Uuringutulemuste kohaselt esines trombotsütopeeniat sagedusega 31,4%. Enamikul juhtudel oli häire 1. või 2. raskusastmega (trombotsüütide arv ≥ 50 000 / mm ³), kõige rohkem trombotsüütide arvu langust täheldati 8. päeval pärast Kadsila manustamist. Aasia rassil esines trombotsütopeeniat sagedamini ja raskemini. Sõltumata rassist oli 3. ja 4. astme kahjustuste (<50 000 / mm ³) esinemissagedus 11,3%. Raske (≥ 3. astme) verejooksu sagedus oli 1,7%, Aasia riikide esindajatel - 1%.

² Ülitundlikkusreaktsioonid, mille sagedus oli 2,6%, olid valdavalt kerged kuni mõõdukad ja möödusid pärast sobivat ravi. 3. ja 4. raskusastme rikkumisi ei registreeritud.

³ In 5,3% patsientidest, keda raviti Kadsila antikehad trastusumabi emtansine Kindlaks tehti ühe või mitme ajahetkedel pärast lahuse manustamist. Selle nähtuse kliinilist tähtsust pole kindlaks tehtud.

^4. Vasaku vatsakese düsfunktsiooni ajal ravimiteraapia täheldati 2% patsientidest. Enamasti vähenes 1. või 2. astme LVEF asümptomaatiliselt. 3. ja 4. astme düsfunktsioonide esinemissagedus oli 0,3%, tavaliselt tekkis häire ravi alguses (1. – 2. Tsüklis). Patsientidel, kelle LVEF on ≤ 45%, on soovitatav hoolikalt jälgida vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni.

⁵ aktiivsuse tõusu aminotransferaaside kohta 1-4th raskusaste ja tagajärg kogunemine aminotransferaasid vereseerumis, määratud kasutamisega Kadsila, olid tavaliselt pöörduv. Aminotransferaaside aktiivsuse maksimaalne tõus täheldati 8. päeval pärast ravimi manustamist. Reeglina taastati see näitaja 1. astmeks või normaalseks järgmise infusiooni ajaks või 30 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist.

Maksa aminotransferaasi aktiivsuse suurenemise esinemissagedus oli Cadcilu'ga ravitud patsientidel 28%. ALT ja / või ACT 3. ja 4. raskusastme aktiivsuse suurenemist täheldati vastavalt 4,1% ja 2,8% patsientidest ning see ilmnes tavaliselt ravi alguses (tsüklitel 1–6). Enamasti ei olnud need häired seotud ebasoodsa tulemusega ning maksa funktsionaalsed parameetrid jälgimise ajal paranesid järk-järgult tasemeni, mis võimaldas jätkata Kadsila kasutamist (tavalises või vähendatud annuses). Seerumi ALAT ja / või ACT aktiivsuse suurenemisest ei olnud regulaarset sõltuvust AUC, C _max ja trastuzumabi emtansiini kogu ekspositsioonist ega DM1 C _{max väärtusest}.

Muude laboriparameetrite rikkumiste sagedus:

bilirubiini kontsentratsiooni suurenemine: kogu raskusaste - 21%, 3. aste - <1%, 4. aste - 0%;
suurenenud ACT-aktiivsus: kogu raskusaste - 98%, 3. aste - 8%, 4. aste - <1%;
suurenenud ALAT aktiivsus: kogu raskusaste - 82%, 3. aste - 5%, 4. aste - <1%;
trombotsüütide arvu vähenemine: kogu raskusaste - 85%, 3. aste - 14%, 4. aste - 3%;
hemoglobiini kontsentratsiooni langus: kogu raskusaste - 63%, 3. aste - 5%, 4. aste - 1%;
neutrofiilide arvu vähenemine: kogu raskusaste - 41%, 3. aste - 4%, 4. aste - <1%;
kaaliumi kontsentratsiooni langus: kogu raskusaste - 35%, 3. aste - 3%, 4. aste - <1%.

⁶ Infusion võivad ilmneda järgmised sümptomid: palavik, külmavärinad, kuumahood, arteriaalne hüpotensioon, vilistav, õhupuudus, bronhospasm. Selliste reaktsioonide sagedus oli 4,5%. 3. raskusastme reaktsioone täheldati väga harva, 4. raskusastme rikkumisi ei täheldatud. Tavaliselt taandusid sümptomid esimese 24 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu. Infusioonireaktsioonide esinemissagedus ei sõltunud annusest.

⁷ Pärast infusiooni Kadsila mõned patsiendid kogesid tekkeks sissevõtmist ravimi naha alla: nahaärritust, valulikkus, punetus, turse süstekohal. Kõige sagedamini ilmnesid need reaktsioonid 24 tunni jooksul pärast infusiooni ja olid tavaliselt kerged. Pärast ravimi manustamist on soovitatav jälgida patsienti nahaaluste infiltraatide ilmnemise suhtes. Ekstravasatsiooni ilmingutele ei ole spetsiifilist ravi.

Üleannustamine

Enamikul teadaolevatest Kadsila annuse ületamise juhtudest tekkis trombotsütopeenia. Surmast teatati umbes 3 nädalat pärast seda, kui patsiendile ekslikult manustati 6 mg / kg, kuid surma põhjust ja selle seost trastuzumabemtansiiniga ei ole kindlaks tehtud.

Vastumürk pole teada. Kui soovitatav annus ületati, tuleb patsiendi seisundit hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude suhtes, vajadusel tuleb määrata sümptomaatiline ravi.

erijuhised

Kadsilat saab määrata ainult patsientidele, kellel on HER2 valgu kasvaja üleekspressioon, mis on määratud IHC meetodil, või HER2 geeni amplifikatsioon, mis on määratud ISH meetodiga. Kasutatavad katsemeetodid tuleb valideerida.

Kliiniline kogemus Kadsila kasutamisest patsientidel, kelle ECOGPS on ≥ 2 (üldise seisundi hindamiseks mõeldud Ida-kooperatiivse onkoloogia rühma skaala), on ebapiisav, ravimi ohutust ja efektiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Reproduktiivses eas naised ja ka meessoost patsiendid peaksid ravi ajal ja 7 kuud pärast viimast annust kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ravi perioodil on vaja hoolikalt jälgida patsiendi seisundit allergiliste reaktsioonide tekkeks, mille ilmingud võivad olla sarnased lahuse manustamise põhjustatud sümptomitega (infusioonireaktsioonid).

On teada raskete anafülaktiliste reaktsioonide juhtumeid.

Ruumis, kus toimub Kadsila kasutuselevõtt, tuleks anda vajalikud ravimid ja seadmed ülitundlikkusreaktsioonide korral vältimatu abi osutamiseks.

Kui tekkis tõeline ülitundlikkusreaktsioon (mida iseloomustas iga järgneva infusiooni raskusastme suurenemine), tühistatakse Kadsilu täielikult.

Kadsila edasise kasutamise ohutust ei ole kindlaks tehtud patsientidel, kellel tekkisid trastuzumabi eelmise manustamise korral ülitundlikkusreaktsioonid, mis vajasid ravi katkestamist. Arst otsustab ravimi jätkamise võimaluse üle.

Infusioonireaktsioonid

Kadsila kasutuselevõtuga, eriti esimese infusiooni ajal, on vaja hoolikalt jälgida patsiendi seisundit infusioonireaktsioonide tekkeks. Need võivad avalduda ühe või mitme sümptomi kujul, nagu palavik, külmavärinad, kuumahood, arteriaalne hüpotensioon, tahhükardia, vilistav hingamine, bronhospasm.

Enamasti olid täheldatud reaktsioonid kerged või mõõdukad ning kadusid esimeste päevade jooksul pärast ravimi manustamise lõppu. Kliiniliselt olulise reaktsiooni korral katkestatakse infusioon kuni sümptomite taandumiseni.

Ravi jätkamisel tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Kui reaktsioonid olid eluohtlikud, tühistatakse Kadsela täielikult.

Ravimi edasise kasutamise ohutust ei ole kindlaks tehtud patsientidel, kellel eelmise trastuzumabi manustamise ajal tekkisid infusioonireaktsioonid, mis vajasid ravi katkestamist. Pärast tõsiseid infusioonireaktsioone otsustab arst ravi jätkamise.

Neurotoksilisus

Teatatud on peamiselt 1. raskusastmega perifeerse neuropaatia (peamiselt sensoorse) arengust.

Kadsila efektiivsust ja ohutust ei ole kindlaks tehtud nende patsientide puhul, kellel on määramise ajal 3-4 astme perifeerne neuropaatia.

Raskete häirete korral katkestatakse ravi, kuni sümptomid on täielikult lahenenud ja saavutatud 1-2 raskusastmega seisund. Patsienti tuleb jälgida neurotoksilisuse nähtude suhtes.

Hepatotoksilisus

Kadsila hepatotoksilisus avaldus peamiselt akumuleeruva toimega 1. – 4. Astme aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisega. Puudusid kliinilised sümptomid.

On teada tõsiste maksa- ja sapiteede häirete, näiteks maksa nodulaarse regeneratiivse hüperplaasia ja surmaga lõppenud ravimite põhjustatud maksakahjustused. Täiendavad riskitegurid võivad olla kaasnevad haigused ja võimaliku hepatotoksilise toimega ravimite samaaegne manustamine.

Enne Kadsila väljakirjutamist ja enne iga järgmist lahuse manustamist on vaja hinnata patsiendi maksafunktsiooni.

Patsientidel, kellel on enne ravi suurenenud ALAT aktiivsus (näiteks maksa metastaaside korral), suureneb maksafunktsiooni näitajate suurenemise ja 3-5 raskusastme hepatotoksilisuse tekkimise oht. Sellisel juhul tuleb järgida Kadsila annuse vähendamise või ajutise tühistamise soovitusi, sõltuvalt maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest ja üldbilirubiini sisaldusest.

Patsientidel, kellel on enne ravi aminotransferaasi aktiivsus üle 2,5 ULN või bilirubiini üldkontsentratsioon> 1,5 ULN, ei ole trastuzumabemtansiini efektiivsust ja ohutust uuritud.

Aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise korral seerumis üle 3 VGN koos bilirubiini üldarvuga üle 2 VGN tuleb ravi ravimiga täielikult lõpetada.

Mitte-tsirrootilise geneesi portaalhüpertensiooni tõttu on võimalik areneda maksa nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia (URH), haruldane haigus, mille korral parenhüümi healoomulise muundumise tagajärjel moodustuvad maksas mitu väikest regeneratiivset sõlme.

Kõigil patsientidel, kellel on maksa kompuutertomograafia abil tuvastatud portaalhüpertensiooni ja / või tsirroosi kliinilised ilmingud (sümptomite puudumisel, sh aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine), tuleb diagnoosida kuseteede pildistamine. Kui diagnoos kinnitatakse, tühistatakse Kadsela täielikult.

Trombotsütopeenia

Sageli märgitakse trombotsüütide arvu vähenemist vähivastase ravi taustal. Trombotsütopeenia areng on Kadsila täieliku tühistamise kõige levinum põhjus.

On teada surmaga lõppenud verejooksu juhtumeid. Teatatud on raskest verejooksust, eriti koljusisesest verejooksust. Rikkumiste sagedus ei sõltu rassist. Mõned raske verejooksuga patsiendid said samaaegselt antikoagulantravi.

Ravihoolduse perioodil on vaja hoolikalt jälgida patsiente, kelle trombotsüütide arv on väiksem kui 100 000 / mm ³, samuti on vaja võtta antikoagulante (näiteks hepariini või varfariini).

Patsientidel, kelle trombotsüütide arv enne ravi oli <100 000 / mm ³, ei ole trastuzumabemtansiini ohutust ja efektiivsust tõestatud.

Trombotsüütide arv on soovitatav määrata enne iga Kadsila infusiooni.

Trombotsütopeenia ≥ 3. astme (<50 000 / mm ³) tekkega katkestatakse Kadsela kasutamine kuni sümptomite taandumiseni ja 1. astme seisundi saavutamiseni (≥ 75 000 / mm ³).

Vasaku vatsakese düsfunktsioon

Kadsila suurendab vasaku vatsakese düsfunktsiooni tekkimise riski. On teada LVEF-i juhtumeid <40%, millega kaasneb sümptomaatilise kongestiivse südamepuudulikkuse tõenäosus.

Adjuvanttrastuzumabi kliinilistes uuringutes ilmnesid südamehaiguste kõrvaltoimed järgmised riskifaktorid: vanus üle 50, kõrge kehamassiindeks (> 25 kg / m ²), vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni esialgu madal väärtus (<55%), madal LVEF väärtus enne või pärast adjuvantravi paklitakseeliga, varasem antratsükliinravi, antihüpertensiivsete ravimite eelnev või samaaegne kasutamine.

Enne Kadsila määramist ja kogu selle kasutamise ajal, vähemalt üks kord iga 3 kuu tagant, tuleb läbi viia patsiendi standardne kardioloogiline uuring, sealhulgas radioisotoopventrikograafia või ehhokardiograafia.

Vasaku vatsakese düsfunktsiooni tekkimise korral vähendatakse Kadsila annust, manustamine ajutiselt peatatakse või ravi lõpetatakse täielikult (vastavad soovitused on toodud jaotises "Manustamisviis ja annustamine").

Kadsila ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud järgmistel juhtudel: LVEF <50% enne ravi; anamneesis krooniline südamepuudulikkus; kaasuvast patoloogiast või pahaloomulise haiguse progresseerumisest põhjustatud õhupuudus puhkeseisundis; tõsised südamerütmi häired, mis vajavad ravimravi; ebastabiilne stenokardia või müokardiinfarkt, mis tekkis 6 kuu jooksul enne ravikuuri algust.

Kopsuhäired

Ravist teatati difuusse interstitsiaalse kopsuhaiguse (IBD), eriti kopsupõletiku, arengust. Mõnel juhul on haigus põhjustanud ägeda respiratoorse distressi sündroomi ja surma. IBD võib avalduda järgmiste sümptomitega: õhupuudus, köha, väsimus, infiltraadid kopsudesse. Kui diagnoos kinnitatakse, tühistatakse Kadsela täielikult.

Kopsuhaiguste risk on suurenenud puhkeolekus hingeldatud patsientidel kaasuva haigestumise või pahaloomulise haiguse progresseerumise tõttu.

Kõrvaldamisjuhised

Kasutamata või aegunud toodet ei tohiks lubada keskkonda. Seda ei tohi visata olmejäätmete ega kanalisatsiooni hulka.

Ravimi hävitamine peab toimuma vastavalt raviasutuse nõuetele.

Mõju sõidukite juhtimise võimele ja keerukatele mehhanismidele

Kadsila mõju reaktsioonikiirusele ja keskendumisvõimele ei ole uuritud. Siiski on teada mõnede negatiivsete mõjude esinemine, näiteks pearinglus, hägune nägemine, suurenenud väsimus, infusioonireaktsioonid. Nende arenguga soovitatakse patsientidel hoiduda juhtimisest ja potentsiaalselt ohtliku töö tegemisest.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Kadsila on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud.

Kui rasedus tekib vähivastase ravi ajal, peaks patsient sellest viivitamatult oma arsti teavitama. Teda tuleks teavitada loote arengule avaldatava negatiivse mõju tõenäosusest. Ravimite jätkamise korral on vajalik hoolikas meditsiiniline järelevalve.

Lapsepõlves kasutamine

Kadsila on vastunäidustatud lapsepõlves ja noorukieas (kuni 18 aastat), kuna selle efektiivsust ja ohutust lastel ei ole kindlaks tehtud.

Neerufunktsiooni kahjustusega

Kerge (CC 60–89 ml / min) ja mõõduka (CC 30–59 ml / min) neerupuudulikkuse korral ei ole raviskeemi vaja kohandada.

Puudub teave Kadsila kasutamise kohta raske neerupuudulikkusega, sealhulgas lõppstaadiumis (CC <30 ml / min) patsientidel.

Maksafunktsiooni rikkumiste korral

Maksafunktsiooni kergete ja mõõdukate funktsionaalsete häirete korral ei kohandata Kadsila algannust, kuid ravi toimub hoolika meditsiinilise järelevalve all, kuna antineoplastilisel ainel on teadaolev maksatoksilisus.

Puudub teave Kadsila kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel.

Kasutamine eakatel

65–75-aastastel patsientidel ei ole vaja Kadsila algannust kohandada. Ravi ohutus ja efektiivsus üle 75-aastastel patsientidel ei ole teada, kuna selle vanuserühma inimeste ravimise kliiniline kogemus on väga piiratud.

Ravimite koostoimed

Spetsiifilisi uuringuid trastuzumabemtansiini koostoime kohta teiste ravimitega ei ole läbi viidud.

On vaja vältida isoensüümi CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt nelfinaviir, telitromütsiin, sakvinaviir, ritonaviir, nefasodoon, atasanaviir, klaritromütsiin, ketokonasool, indinaviir, vorikonasool, itrakonasool) koosmanustamist, kuna see kombinatsioon võib suurendada DM1 ekspositsiooni … Soovitatav on valida alternatiivne ravim, millel puudub või on CYP3A4 isoensüümile pärssiv toime minimaalne.

Kui isoensüümi CYP3A4 tugevate inhibiitorite kasutamist ei ole võimalik vältida, peaks arst kaaluma Kadsila infusiooni edasilükkamist seni, kuni isoensüümi CYP3A4 inhibiitor vereringest vabaneb (umbes 3 selle poolestusajast). Kui ravi trastuzumabemtansiiniga on võimatu üle viia, tuleb patsienti hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete tekkimise suhtes.

Analoogid

Kadsila analoogid on Avastin, Arzerra, Bevacizumab, Blintsito, Vektibiks, Gertikad, Kitruda, Mabtera, Opdivo, Perieta, Removab, Tecentrik, Tsiramza, Erbitux jne.

Ladustamistingimused

Hoida lastele kättesaamatus kohas temperatuuril 2–8 ° C (külmkapis, külmumata).

Kõlblikkusaeg on 3 aastat.

Apteekidest väljastamise tingimused

Välja antud retsepti alusel.

Arvustused Kadsili kohta

Selle ravimi kohta on vähe teateid, kuna seda hakati kasutama suhteliselt hiljuti. Kuid paljud nimetavad Kadsilut, mis on humaniseeritud monoklonaalsete antikehade (trastuzumabi) ja tubuliini polümerisatsiooni inhibiitori DM1 kombinatsioon, juba tõeliseks läbimurdeks rinnavähi ravis.

Spetsialiseeritud foorumitel ja saitidel on Kadsili ülevaated ka patsientide poolt positiivsed. Nad märgivad ravimi suurt kasvajavastast efektiivsust ja üsna vastuvõetavat tolerantsust. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad külmavärinad, palavik ja selgroo ning luude valu, kuid need reaktsioonid taandusid tavaliselt mõne päeva jooksul pärast infusiooni. Ravimi maksumus on hinnanguliselt väga kõrge.

Kadsila hind apteekides

Sõltuvalt müügipiirkonnast ja apteegivõrgust võib Kadsela hind 1 pudeli eest olla: annus 100 mg - 63 500–96 200 rubla, annus 160 mg - 105 300–158 000 rubla.