Tagrisso

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-12-15 07:39

Tagrisso: kasutusjuhised ja ülevaated

1. Väljalaske vorm ja koostis
2. Farmakoloogilised omadused
3. Näidustused kasutamiseks
4. Vastunäidustused
5. Kasutamismeetod ja annustamine
6. Kõrvaltoimed
7. Üleannustamine
8. Erijuhised
9. Rakendamine raseduse ja imetamise ajal
10. Kasutamine lapsepõlves
11. Neerufunktsiooni kahjustuse korral
12. Maksafunktsiooni rikkumiste eest
13. Kasutamine eakatel
14. Ravimite koostoimed
15. Analoogid
16. Ladustamistingimused
17. Apteekidest väljastamise tingimused
18. Ülevaated
19. Hind apteekides

Ladinakeelne nimi: Tagrisso

ATX-kood: L01XE35

Toimeaine: osimertiniib (osimertiniib)

Tootja: AstraZeneca, AB (AstraZeneca, AB) (Rootsi)

Kirjeldus ja foto uuendatud: 30.11.2018

Hinnad apteekides: alates 300 482 rubla.

Osta

Õhukese polümeerikattega tabletid, Tagrisso

Tagrisso on kasvajavastane ravim, valgutürosiinikinaasi inhibiitor.

Väljalaske vorm ja koostis

Ravim on saadaval õhukese polümeerikattega tablettidena: kaksikkumerad, helepruunid, ümmargused (annus 40 mg), mille ühele küljele on graveeritud "AZ 40", või ühele küljele graveeritud "ovaalne" (80 mg) "AZ 80" (10 tk. Blistrites: annuses 40 mg - pappkarbis esimese avamise kontrolliga 3 blistrit; annuses 80 mg - pappkarbis esimese avamise kontrolliga 1 või 3 blistrit; igas pakendis on ka Tagrisso kasutamise juhised).

1 õhukese polümeerikattega tablett sisaldab:

toimeaine: osimertiniibmesülaat - 47,7 või 95,4 mg, mis vastab vastavalt 40 või 80 mg osimertiniibile;
abikomponendid: naatriumstearüülfumaraat, mikrokristalne tselluloos, mannitool, vähese asendusastmega hüproloos;
kilekest: polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid, rauavärv punane oksiid (E172), rauavärv kollane oksiid (E172), rauavärv must oksiid (E172), talk

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika

Tagrisso on vähivastane ravim, mille toimeaine on osimertiniib, epidermise kasvufaktori retseptori türosiinikinaasi (EGFR) pöördumatu inhibiitor. In vitro uuringute tulemused on näidanud osimertiniibi farmakodünaamilist efektiivsust kõigis kliiniliselt olulistes mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) rakuliinides, millel on sensibiliseerivad EGFR-mutatsioonid ja T790M-mutatsioon, mis on seotud resistentsuse tekkimisega türosiinikinaasi inhibiitorite suhtes. Osimertiniibi kõrge aktiivsus ja inhibeeriv toime põhjustab rakkude kasvu pärssimist [seoses fosforüülitud EGFR-ga, näiliselt poole maksimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist (IC ₅₀) on 6–54 nmol]. Samal ajal, seoses rakuliine metsiktüüpi EGFR, oluliselt madalamat aktiivsust täheldatakse (seoses fosforüülitud EGFR, näiv IC ₅₀ 480-1800 nmol). In vivo vähendab suukaudne osimertiniib kasvaja suurust nii NSCLC ksenograftides koos aktiveerivate EGFR mutatsioonide ja T790M mutatsioonidega kui ka hiire transgeensete kopsukasvajate mudelites.

Farmakokineetika

Pärast Tagrisso suukaudset manustamist saavutatakse osimertiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon (C _max) 3 … 24 tunni jooksul. Absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks tehtud. Samaaegsel toidutarbimisel osimertiniibi biosaadavusele annuses 80 mg ei ole kliiniliselt olulist mõju. Mao happesuse suurenemine ei häiri osimertiniibi ekspositsiooni. Annuse vahemikus 20 kuni 240 mg suureneb _Cmax väärtusja AUC (plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pind) on proportsionaalne võetud annusega. Tagrisso igapäevane kasutamine üks kord päevas põhjustab osimertiniibi ligikaudu kolmekordse akumuleerumise, tasakaalujõud saavutatakse 15-päevase raviga. Plasmakontsentratsiooni tasakaaluolekus hoitakse 24 tunni jooksul vahemikus 1,6, kordades (annuste vaheline intervall).

Näiline jaotusruumala on 986 liitrit, mis näitab märkimisväärset jaotumist kudedes. Eeldatakse väljendunud seondumist plasmavalkudega, kuna ebastabiilsuse tõttu ei saa seondumist täpselt mõõta. Osimertiniib suudab luua kovalentse sideme inimese ja roti seerumi albumiiniga, roti ja inimese plasmavalkudega ning inimese hepatotsüütidega.

Osimertiniibi metabolism toimub peamiselt tsütokroom CYP3A5 isoensüümide ja vähemal määral ka CYP3A4 osalusel. Eeldatakse, et võivad toimuda alternatiivsed ainevahetusrajad. Osimertiniibi peamisteks metaboolseteks radadeks on oksüdatsioon ja dealküülimine, mille tulemusena avastatakse inimese plasmas kaks farmakoloogiliselt aktiivset metaboliiti: AZ7550, mille farmakoloogiline profiil on sarnane osimertiniibiga, ja AZ5104, millel on suurem aktiivsus nii muteerunud kui metsiktüüpi EGFR-i suhtes. Pärast Tagrisso võtmist patsientide vereplasmas ilmuvad mõlemad metaboliidid aeglaselt, umbes 24 tunni jooksul.

Vereplasmas on osimertiniib muutumatul kujul 0,8%, AZ7550 metaboliidi kujul - 0,08%, AZ5104 - 0,07% kogu radioaktiivsusest, samal ajal iseloomustab radioaktiivsuse põhiosa kovalentne side vereplasma valkudega.

Inimese uriinis ja väljaheites leidub vähemalt 12 ühendit, neist 5 moodustab üle 1% võetud annusest: muutumatu osimertiniib on ligikaudu 1,9%, AZ5104 - 6,6%, AZ7550 - 2,7%, tsüsteinüüladukt (M21) - 1,5%, tundmatu metaboliit (M25) - 1,9%.

Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides on osimertiniib isoensüümide CYP3A4 ja CYP3A5, kuid mitte CYP1A2, 2A6, 2D6, 2E1, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, inhibeeriv inhibiitor. Ei suru maksa geene UGT1A1 ja UGT2B7 alla. Soolestikus on võimalik UGT1A1 aktiivsuse pärssimine; selle protsessi kliiniline tähtsus pole teada.

Osimertiniibi näiline plasmakliirens on 14,2 l / h.

Poolväärtusaeg (T _½) on umbes 48 tundi.

Pärast 20 mg osimertiniibi ühekordset annust eritub soolte kaudu kuni 67,8% võetud annusest, millest ligikaudu 1,2% ei muutu. Neerud erituvad 14,2%, muutumatul kujul - 0,8%.

In vitro uuringute tulemused on näidanud, et osimertiniib ei ole OATP1B1 ja OATP1B3 substraat ning kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri MATE2K, OAT1, OATZ, OATP1B3, OATP1B1. Kuid koostoimet substraatidega MATE1 või OST2 ei saa täielikult välistada.

Osimertiniib on glükoproteiin P (Pgp) ja rinnavähi resistentsuse valgu (BCRP) substraat, kuid kliiniliselt olulistes annustes on selle koostoime teiste ravimite toimeainetega ebatõenäoline.

Populatsiooni farmakokineetika uuringute analüüs, milles osales 778 inimest, näitas, et patsiendi kehakaal, vanus (vahemikus 21–89 aastat), sugu, rahvus ega suitsetamine ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju arvutatud tasakaalu ekspositsioonile (AUC _SS).

Maksafunktsiooni kahjustuse korral võib osimertiniibi ekspositsioon suureneda. Selle farmakokineetilisi parameetreid mõjutab seerumi albumiin, maksafunktsiooni markerite nagu alaniinaminotransferaas (ALT), aspartaataminotransferaasi (ACT) ja bilirubiini vahel puudub seos ning osimertiniibi ekspositsioon puudub. Kliinilised uuringud ei hõlmanud patsiente, kelle ACT või ALAT aktiivsus ületas normi ülemise piiri (ULN) rohkem kui 2,5 korda.

Lisaks ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud ACT või ALAT aktiivsuse suurenemisega rohkem kui 5 korda VGN-st maksa tuumorikahjustuste taustal ja üldbilirubiini kontsentratsiooni ületamisega VGN-st rohkem kui 1,5 korda. Kerge kahjustuse ja normaalse maksafunktsiooniga täheldatakse sarnast kokkupuudet osimertiniibiga.

Kerge neerukahjustuse korral kreatiniini kliirensiga (CC) 60–90 ml / min, mõõduka (CC 30–60 ml / min) või raske (CC 15–30 ml / min) korral osimertiniibi ekspositsioon ei muutu. Ravimi toimet, mille CC on alla 15 ml / min, ei ole kindlaks tehtud.

Näidustused kasutamiseks

Tagrisso kasutamine on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientide raviks, kellel on epidermise kasvufaktori retseptori (EGFR) geenis T790M mutatsioon.

Vastunäidustused

Absoluutne:

raske neerufunktsiooni häire, lõppstaadiumis krooniline neerupuudulikkus, sealhulgas hemodialüüsi saavad patsiendid;
mõõdukas ja raske maksa düsfunktsioon;
naistepuna preparaatide samaaegne kasutamine;
samaaegne ravi tugevate CYP3A indutseerijatega (sh fenütoiin, rifampitsiin, karbamasepiin);
vanus kuni 18 aastat;
raseduse periood;
rasedus ja imetamine;
ülitundlikkus ravimi komponentide suhtes.

Tagrissot tuleb kasutada ettevaatusega interstitsiaalse kopsuhaigusega, QTc-intervalli pikenemisega patsientidel, kui seda kasutatakse mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega (sh bosentaan, modafiniil, efavirens, etraviriin).

Tagrisso, kasutusjuhised: meetod ja annustamine

Ravimi Tagrisso kasutamist peab jälgima vähivastaste ravimite ravis kogenud arst.

Tablette võetakse suu kaudu, neelates need tervelt alla (kilekesta kahjustusi ei tohi lubada), pestakse piisava koguse veega, alati samal kellaajal, olenemata toidu tarbimisest. Kui jätate Tagrisso järgmise annuse kogemata vahele, võib vahelejäänud tableti võtta juhul, kui järgmise annuse võtmise periood on 12 tundi või rohkem.

Kui tabletti on raske alla neelata, võib selle võtta pärast lahustamist 50 ml vaikses vees. Ärge kasutage hajutamiseks muid vedelikke! Terve (purustamata) tablett sukeldatakse vette ja segatakse kuni täieliku lahustumiseni, saadud suspensioon juuakse kohe. Veel 100 ml vett valatakse klaasi jääkidesse ja juuakse ka ära.

Vajadusel võib Tagrisso suspensiooni kujul manustada läbi nasogastraalse toru. Sellisel juhul dispergeeritakse tablett 15 ml vees ja ülejäänud preparaadile lisatakse veel 15 ml vett. Saadud suspensioon mahus 30 ml süstitakse vastavalt nasogastraalse toru tootja juhendi nõuetele ja toru pestakse sobiva koguse veega. Valmis suspensioon ja lahustunud jäägid tuleb patsiendile manustada 0,5 tunni jooksul pärast tableti vette kastmist.

Soovitatav annus: 80 mg üks kord päevas päevas. Ravi on pikaajaline ja katkestatakse vastuvõetamatu toksilisuse või haiguse progresseerumise korral.

Ravimi individuaalse talumatuse ja kõrvaltoimete tekkimise korral on näidustatud tablettide ajutine katkestamine ja / või osimertiniibi annuse vähendamine 40 mg-ni üks kord päevas.

Soovimatute reaktsioonide tekkimisel kohandatakse Tagrisso annust, võttes arvesse sihtorganit ja konkreetseid kõrvaltoimeid:

kopsupõletik või interstitsiaalne kopsuhaigus: ravimravi tuleb katkestada;
QTc-intervalli pikendamine elektrokardiogrammil (EKG) üle 500 msek, vähemalt kaks korda (korduvate EKG registreerimiste korral): Tagrisso ajutine tühistamine. Pärast seda, kui QTc-intervall on kestnud vähem kui 481 msek või QTc algväärtus, kui see oli vähemalt 481 ms, jätkatakse ravi annusega 40 mg;
QTc intervalli pikenemine, millega kaasnevad raske arütmia sümptomid: ravi tuleb katkestada
kõrvaltoimete kolmas aste ja üle selle: tablettide kasutamise lõpetamine kuni 21 päevaks. Kui selle perioodi jooksul on tekkinud kõrvaltoimete määr langenud 0–2 kraadini, saab ravi jätkata eelmise annuse (80 mg) või vähendatud (40 mg) abil. Kui kõrvaltoimete määr 21 päeva jooksul pärast pausi ei ole langenud teise astmeni ja alla selle, tuleb Tagrisso-ravi täielikult katkestada.

Kerge maksafunktsiooni häire korral (üldbilirubiini tase ei ületa ULN-i ja ACT-aktiivsus ületab ULN-i või üldbilirubiini tase ületab ULN-i ACT-i mis tahes väärtuse puhul 1,5 korda), on vajalik annuse kohandamine.

Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral ei ole osimertiniibi annust vaja kohandada.

Kõrvalmõjud

Kõrvaltoimed süsteemidest ja elunditest (liigitatud järgmiselt: väga sageli - ≥ 1/10, sageli - ≥ 1/100 kuni <1/10, harva - ≥ 1/1000 kuni <1/100):

hingamissüsteemi, rindkere ja mediastiinumi organite poolt: sageli - interstitsiaalne kopsuhaigus, sealhulgas surmaga lõppenud;
seedetraktist: väga sageli - kõhulahtisus, stomatiit;
nägemisorgani poolt: harva - keratiit, punktkeratiit, epiteeli sarvkesta defekt, sarvkesta erosioon, sarvkesta defekt;
naha ja nahaaluskoe osas: väga sageli - sügelus (sh silmalau sügelus, üldine sügelus), lööve (sh generaliseerunud lööve, erütematoosne lööve, makulaarne lööve, makulopapulaarne lööve, papulaarne lööve, pustuloosne lööve, follikuliit, dermatiit, akne, dermatiit), kuiv nahk (sh nahalõhed, kseroderma, ekseem), paronühhia (sh küünte värvimuutus, küünte voodi haigus, küünepõletiku põletik ja / või -valulikkus, küünehaigus, küünte düstroofia, küünte infektsioon, onühhoklaasia, onühholüüs, tuberoossus) küüned, onühhomadees);
laboratoorsed ja instrumentaalsed uuringud: väga sageli - trombotsüütide arvu vähenemine, leukotsüütide arvu vähenemine, neutrofiilide arvu vähenemine; harva - QTc-intervalli pikenemine rohkem kui 500 ms.

Üleannustamine

Sümptomid: osimertiniibi suurema annuse (160 või 240 mg päevas) võtmine võib süvendada EGFR türosiinikinaasi inhibiitoritele omaste kõrvaltoimete, nagu kõhulahtisus ja nahalööve, raskust.

Ravi: Tagrisso üleannustamise raviks pole konkreetseid soovitusi. Vajadusel peate pillide võtmise lõpetama, näidustatud on sümptomaatilise ravi määramine.

erijuhised

Ravimi Tagrisso määramine lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele peaks toimuma alles pärast T790M mutatsiooni kinnitamist EGFR geenis. Selle kindlakstegemiseks peaksite kasutama ainult tundlikku, usaldusväärset ja mõistlikku uurimismeetodit - valideeritud testi.

T790M mutatsiooni staatus määratakse kasvaja koe või vereplasma proovist eraldatud kasvaja DNA-s (desoksüribonukleiinhape). Kui vereplasmatest näitas negatiivset tulemust, siis ringleva kasvaja DNA analüüsimisel valenegatiivse tulemuse välistamiseks on soovitatav teha kasvajakoes mutatsiooni kindlakstegemiseks täiendav test. Näidustus Tagrisso kasutamiseks on T790M mutatsiooni avastamine patsiendil kasvaja koes või vereplasmas.

Kliiniliste uuringute tulemused näitavad võimalust interstitsiaalse kopsuhaiguse või kopsupõletiku raskete, eluohtlike ja surmaga lõppevate juhtude tekkeks. Enamikul juhtudel paranes patsientide seisund pärast ravi katkestamist. Puuduvad kogemused Tagrisso kasutamisest patsientidel, kellel on interstitsiaalse kopsuhaiguse kliinilised sümptomid, sealhulgas anamneesis. Seepärast on interstitsiaalse kopsuhaiguse välistamiseks soovitatav väga hoolikalt hinnata patsiente, kellel on äge areng ja / või kopsu sümptomite halvenemine, näiteks õhupuudus, palavik, köha. Nende sümptomite selgitamise ajaks tuleb ravi peatada ja kui diagnoositakse interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb see täielikult lõpetada.

Kaasasündinud pika QT sündroomi korral tuleb Tagrisso kasutamist vältida. Kroonilise südamepuudulikkusega, elektrolüütide tasakaaluhäirega või QTc-intervalli pikendavate ravimite võtmisega patsientide raviga peaks kaasnema elektrolüütide kontsentratsiooni ja EKG perioodiline määramine. Kui korduvate EKG salvestuste ajal ületavad QTc intervalli väärtused 500 ms, tuleb ravi katkestada, kuni QTc intervall väheneb alla 481 ms või algväärtuseni, kui see oli vähemalt 481 ms. Ravi tuleb jätkata vähendatud ravimi annusega. Kui QT-intervalli pikenemise taustal diagnoositakse piruett-tüüpi ventrikulaarse tahhükardia, ventrikulaarse polümorfse tahhükardia või tõsiste südame rütmihäirete nähud, tuleb Tagrisso-ravi katkestada.

Enne ravi alustamist ja osimertiniibi ravi ajal tuleb südamehaiguste riskifaktoritega või kaasuvate seisunditega patsientidel, kes võivad mõjutada vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni, ning patsientidel, kellel tekivad ravi ajal olulised kardioloogilised sümptomid, kardiovaskulaarsüsteemi tööd.

Seoses keratiidi arengujuhtude esinemisega on soovitatav kiiresti pöörduda silmaarsti poole, kui on soovitatav valgustundlikkus, pisaravool, äge silmapõletik, millega kaasneb silmade valu ja / või nende punetus, ähmane nägemine pillide võtmise ajal.

Mõju sõidukite juhtimise võimele ja keerukatele mehhanismidele

Tagrisso kasutamine ei mõjuta patsiendi võimet juhtida sõidukeid ega keerukaid mehhanisme.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Tagrisso kasutamine on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud.

Reproduktiivses eas naistel soovitatakse kasutada barjäärseid rasestumisvastaseid meetodeid, kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine võib väheneda. Kontseptsiooni tuleb vältida kogu raviperioodi vältel ja vähemalt kaks kuud pärast ravimi kasutamise lõpetamist naistel ja neli kuud meestel.

Loomadel tehtud osimertiniibi uuringute tulemused näitavad ravimi toimet isasele ja emasele suguelunditele, mis vähendab inimese viljakust.

Lapsepõlves kasutamine

Kuna puuduvad andmed Tagrisso kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja noorukitel, on ravimi väljakirjutamine alla 18-aastaste patsientide raviks vastunäidustatud.

Neerufunktsiooni kahjustusega

Tagrisso kasutamine on vastunäidustatud raske neerukahjustusega, lõppstaadiumis kroonilise neerupuudulikkusega patsientide, sealhulgas hemodialüüsi saavatele patsientidele.

Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral ei ole osimertiniibi annust vaja kohandada.

Maksafunktsiooni rikkumiste korral

Tagrisso määramine on vastunäidustatud mõõduka ja raske maksa düsfunktsiooni korral.

Kasutamine eakatel

Tuleb meeles pidada, et 65-aastastel ja vanematel patsientidel ilmnevad kõrvaltoimed (sealhulgas 3. ja kõrgema astme reaktsioonid), mis nõuavad ravi katkestamist või Tagrisso katkestamist, sagedamini kui noorematel patsientidel.

Eakate patsientide kõrvaltoimete tüübid ja Tagrisso terapeutiline efektiivsus ei erine noorematel.

Ravimite koostoimed

itrakonasool (tugev CYP3A4 inhibiitor) annuses 200 mg 2 korda päevas: kliiniliselt olulist mõju osimertiniibi ekspositsioonile ei ole;
rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin (võimsad CYP3A indutseerijad): põhjustavad kliiniliselt olulist osimertiniibi AUC langust tasakaalus ja kokkupuudet AZ5104 metaboliidiga, seetõttu on nende ainetega kombinatsioon vastunäidustatud;
bosentaan, modafiniil, efavirens, etraviriin (mõõdukad CYP3A4 indutseerijad): soovitatav on vältida nende määramist osimertiniibi ekspositsiooni vähenemise olemasoleva riski tõttu; vajadusel tuleb kombineeritud kasutamist kasutada ettevaatusega;
omeprasool ja muud maomahla happelisust muutvad ravimid: ei põhjusta osimertiniibi ekspositsioonis kliiniliselt olulist muutust, seetõttu ei tohiks annust piirata;
rosuvastatiin (BCRP tundlik substraat): suurendab selle ekspositsiooni ja seetõttu on vajaliku tolerantsuse sümptomite õigeaegseks avastamiseks vaja hoolikalt jälgida rosuvastatiini ja muid kitsa terapeutilise indeksiga ravimeid, mille jaotus sõltub BCRP-st;
simvastatiin (tundlik substraat CYP3A4): simvastatiini AUC ja C _{max vähenemine} on võimalik; need muutused on tähtsusetud ja neil pole kliiniliselt olulist mõju;
hormonaalsed rasestumisvastased vahendid: on oht nende rasestumisvastast toimet vähendada.

Analoogid

Tagrisso analoogid on: Albitiniib, Afinitor, Bosulif, Vargatef, Votrient, Genfatinib, Gefitinib, Giotrif, Gistamel, Glemikhib, Gleevec, Dasatinib-Nativ, Jakavi, Iglib, Taiverb, Tarlenib jne.