Tafinlar

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-12-15 07:39

Tafinlar: kasutusjuhised ja ülevaated

1. Väljalaske vorm ja koostis
2. Farmakoloogilised omadused
3. Näidustused kasutamiseks
4. Vastunäidustused
5. Kasutamismeetod ja annustamine
6. Kõrvaltoimed
7. Üleannustamine
8. Erijuhised
9. Rakendamine raseduse ja imetamise ajal
10. Kasutamine lapsepõlves
11. Neerufunktsiooni kahjustuse korral
12. Maksafunktsiooni rikkumiste eest
13. Kasutamine eakatel
14. Ravimite koostoimed
15. Analoogid
16. Ladustamistingimused
17. Apteekidest väljastamise tingimused
18. Ülevaated
19. Hind apteekides

Ladinakeelne nimi: Tafinlar

ATX-kood: L01XE23

Toimeaine: dabrafeniib (dabrafeniib)

Tootja: Glaxo Operations UK Limited (Suurbritannia); Glaxo Wellcome S. A. (Glaxo Wellcome SA) (Hispaania); OOO Skopinsky farmaatsiatehas (OOO SKOPINFARM) (Venemaa); GlaxoSmithKline Inc (Kanada); GlaxoSmithKline Trading, CJSC (Venemaa)

Kirjeldus ja fotovärskendus: 07.09.2019

Tafinlar on kasvajavastane ravim, valgukinaasi inhibiitor.

Väljalaske vorm ja koostis

Tafinlarit toodetakse kapslite kujul: kõvad, läbipaistmatud, kapslite sees on peaaegu valge kuni valge pulber:

annus 50 mg: suurus nr 2, tumepunane, kaanel GS TEW kiri musta tindiga, 50 mg kehal;
annus 75 mg: suurus nr 1, tumeroosa värv, kaanel olevale kaanele kantakse kiri GS LHF, kehale - 75 mg.

Pakend: 28 tk või 120 tk. polüetüleenpudelites, pappkarbis 1 pudel ja Tafinlari kasutusjuhend.

1 kapsel sisaldab:

toimeaine: mikroniseeritud dabrafeniibmesülaat - 59,25 mg või 88,88 mg, mis vastab 50 mg või 75 mg dabrafeniibi sisaldusele;
abikomponendid: mikrokristalne tselluloos, magneesiumstearaat, kolloidne ränidioksiid;
kapsli kest nr 1: läbipaistmatu roosa, hüpromelloos, titaandioksiid, punane raudoksiid;
kapsli kest nr 2: Rootsi apelsin, hüpromelloos, titaandioksiid, punane raudoksiid;
S-1-17822 või S-1-17823 tint: šellak, propüleenglükool, butanool, isopropanool, rauavärv must oksiid, ammoniaagi vesilahus.

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika

Tafinlar on kasvajavastane ravim. Selle toimeaine dabrafeniib on tugev RAF-kinaaside selektiivne inhibiitor, mis konkureerib ATP-ga (adenosiintrifosforhape).

Dabrafeniibi farmakodünaamika monoteraapias

Kui monoteraapia Tafinlar inhibeeriv kontsentratsioon IC ₅₀ (kontsentratsioon poole maksimaalsest inhibeerida) dabrafenib jaoks isoensüümid on: BRAF ^V600E - 0,65 nmol / l; BRAF ^V600K - 0,5 nmol / l; BRAF ^V600D - 1,84 nmol / L.

Valku kodeeriva BRAF-geeni onkogeensed mutatsioonid põhjustavad RAS / RAF / MEK / ERK raja konstitutiivset aktiveerimist ja kasvajarakkude kasvu stimuleerimist. BRAF-geeni mutatsioonide kõrge sagedus tuvastatakse melanoomis (umbes 50% juhtudest) ja muudes spetsiifilistes neoplasmides. Kõige sagedamini on vähihaigetel mutatsioon BRAF ^V600E ja BRAF ^{V600K geenides}; see on 95% BRAF geenimutatsioonidest. Mutatsioonid BRAF ^V600D, BRAF ^V600G ja BRAF ^V600R on haruldased. Dabrafeniibi inhibeeriv toime avaldub metsiktüüpi CRAF ja BRAF isosüümide, selle IC ₅₀on vastavalt 5 nmol / l ja 3,2 nmol / l. Tafinlar pärsib mitteväikerakk-kopsuvähirakkude kasvu, mis kannavad BRAF ^V600 geenmutatsiooni in vitro ja in vivo melanoomi ksenotransplantaadi mudelites.

Dabrafeniibi farmakodünaamika kombinatsioonis trametiniibiga

Trametiniib on väga selektiivne, pöörduv allosteeriline inhibiitor mitogeeniga aktiveeritud kinaaside 1 ja 2 (MEK1 ja MEK2) aktivatsiooniks, mida reguleerib rakuväline signaalimine. MEK-valgud on rakuvälise signaaliülekinaasi (ERK) signaaliraja komponendid.

Tafinlari kasutamine koos trametiniibiga põhjustab BRAF ja MEK, selle signaaliraja kahe kinaasi, samaaegse pärssimise. See võimaldab saavutada proliferatiivse signaaliülekande dubleeritud supressiooni ja ravimite sünergistliku toime melanoomirakkude liinides, samuti BRAF-i mutatsiooniga mitteväikerakk-kopsuvähi. Lisaks aeglustub resistentsuse teke melanoomi ksenograftides, mis kannavad BRAF ^V600 geenmutatsiooni, kombinatsioonis trametiniibiga.

In vitro ja loomkatsetes on näidatud, et dabrafeniib inhibeerib BRAF ^V600 mutatsiooni kandvates melanoomirakkudes fosforüülitud ERK kinaasi (aluseks olev farmakodünaamiline marker). Melanoomiga patsientidel, BRAF ^V600 mutatsioon, pärsib dabrafeniib fosforüülitud ERK kinaasi aktiivsust baasjoone suhtes.

QT-intervalli pikendamine

Dabrafeniibi korduva manustamise võimaliku mõju hindamiseks QT-intervalli pikenemisel on läbi viidud spetsiaalseid uuringuid. 32 BRAF ^V600 geenimutatsiooniga kasvajatega patsienti võtsid dabrafeniibi annuses 300 mg (ületades terapeutilist annust) kaks korda päevas. Samal ajal ei olnud dabrafeniibil ega selle metaboliitidel kliiniliselt olulist mõju QTc intervalli pikendamisele - QT intervall korrigeeriti südame löögisageduse (HR) suhtes.

3% -l dabrafeniibi saanud patsientidest täheldati QTc-intervalli pikenemist maksimaalselt üle 60 ms, sealhulgas üks episood, kus populatsiooni kogu näidustuse arv suurenes üle 500 ms.

MEK115306 III faasi uuringu käigus registreeriti trametinibi kombinatsioonis dabrafeniibiga kasutavatel patsientidel mitte ükski QT-intervalli pikenemise juhtum, mida korrigeeriti QTc (B) (Bazetti valem) abil, rohkem kui 500 ms. QTc (B) pikenemist algväärtusest üle 60 ms täheldati vähem kui 1% juhtudest (3 patsiendil 209-st).

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni mõju uurimisel III faasi MEK116513 patsientidele oli neljal neist (1%) 3. astme QTc pikenemine (B) - üle 500 ms, kahel (0,5%) QTc pikenemine (B) 3. aste - üle 500 ms, mis ühtlasi pikendas algnäitajat üle 60 ms.

Farmakokineetika

Suukaudselt imendub dabrafeniib aktiivselt. Selle maksimaalne kontsentratsioon (C _max) plasmas saavutatakse keskmiselt 2 tunni pärast. Absoluutne biosaadavus võib olla keskmiselt 95%. Regulaarse kasutamise korral 2 korda päevas sõltub dabrafeniibi AUC (farmakokineetilise kõvera alune pindala "kontsentratsioon - aeg") ja vähemal määral C _max ekspositsiooni suurenemine võetud annusest. Arvatakse, et kokkupuute mõningane vähenemine korduva kasutamise korral võib olla tingitud tema enda ainevahetuse esilekutsumisest. Keskmine AUC kumulatsiooni suhe pärast 18-päevast ravi oli 0,73. Pärast Tafinlari võtmist annuses 150 mg 2 korda päevas oli C _max geomeetriline keskmine 1478 ng / ml, AUC _{0 - τ}- 4341 ng × tund / ml, aine kontsentratsioon enne annust (Cτ) - 26 ng / ml. Toidu samaaegsel tarbimisel väheneb selle biosaadavus, imendumine aeglustub, väheneb 51% C _max ja 31% AUC (võrreldes tühja kõhuga).

Seondumine plasmavalkudega on 99,7%, näiv jaotusruumala (V _d) on 70,3 liitrit.

In vitro on dabrafeniib inimese P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsuse valgu (BCRP1) substraat. Suukaudsel manustamisel mõjutavad need vektorid dabrafeniibi biosaadavust ja eliminatsiooni, mistõttu ravimite koostoimed on minimaalsed.

Dabrafeniib metaboliseerub mitmel etapil. Esimeses etapis moodustub CYP2C8 ja CYP3A4 isoensüümide osalusel hüdroksüdabrafeniib, mis oksüdeeritakse CYP3A4 isoensüümi abil karboksüdabrafeniibiks. Karboksüdabrafeniib muundub ensümaatilise dekarboksüülimise tulemusena biotransformatsiooniks desmetüüldabrafeniibiks, mida oksüdeerib CYP3A4 isoensüüm. Karboksüdabrafeniib eritub sapi ja uriiniga. Desmetüüldabrafeniibi moodustumine ja imendumine võib toimuda ka soolestikus.

Hüdroksüdabrafeniibi lõplik poolväärtusaeg (T _1/2) on 10 tundi, karboksüdabrafeniib ja desmetüüldabrafeniib on 21 kuni 22 tundi. Dabrafeniibi kliinilise efektiivsuse rakendamisel mängib hüdroksüdabrafeniibi ja desmetüüldabrafeniibi aktiivsus olulist rolli, karboksüdabrafeniibi roll on tähtsusetu.

Seoses lõppfaasi pikenemisega on dabrafeniibi lõplik T _1/2 8 tundi, pärast ühekordset kasutamist on selle kliirens 17 l / h, pärast 14-päevast võtmist 2 korda päevas - 34,4 l / h. Dabrafeniib eritub peamiselt soolte kaudu (71% võetud annusest), neerude kaudu - 23%.

Natrafeniibi suukaudsest manustamisest tingitud kerge maksafunktsiooni häire korral ei erine selle kliirens oluliselt normaalse maksafunktsiooniga patsientide omast. Lisaks ei mõjuta kerge maksa düsfunktsioon oluliselt dabrafeniibi metaboliitide plasmakontsentratsiooni. Mõõduka kuni raske maksatalitluse häire korral tuleb Tafinlari kasutada ettevaatusega.

Kui ravimit võetakse suu kaudu, on kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega kreatiniini kliirensiga 30 kuni 89 ml / min nõrk ja kliiniliselt ebaoluline toime dabrafeniibi kliirensile, samuti hüdroksüdabrafeniibi, karboksüdabrafeniibi ja desmetüüldabrafeniibi plasmakontsentratsioonile. Tafinlari mõju raske neerukahjustusega patsientide seisundile ei ole tõestatud.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused näitavad, et patsiendi vanus ei mõjuta dabrafeniibi farmakokineetikat. 75-aastastel ja vanematel patsientidel ennustatakse karboksüdabrafeniibi ja desmetüüldabrafeniibi kõrgemaid plasmakontsentratsioone (ekspositsiooni suurenemine 40%). Tafinlari ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel inimestel ei ole tõestatud.

Suukaudsel manustamisel ei peeta patsiendi kehakaalu ja soo mõju farmakokineetilistele parameetritele, nagu dabrafeniibi kliirens, jaotusruumala ja kliirens, kliiniliselt oluliseks.

Rassi mõju dabrafeniibi farmakokineetikale ei ole tõestatud.

Dabrafeniibi korduval manustamisel annuses 150 mg 2 korda päevas ja trametiniibi annuses 2 mg üks kord päevas suurenes dabrafeniibi C _max 16% ja AUC 23%. Trametiniibi biosaadavus väheneb veidi, selle AUC muutub 12% madalamaks. Need muutused pole kliiniliselt olulised.

Näidustused kasutamiseks

Tafinlari kasutamist on näidustatud järgmiste BRAF ^V600 geenimutatsioonist põhjustatud vähkide ravis:

mittelekasutatav või metastaatiline melanoom (monoteraapia / kombinatsioon trametiniibiga);
adjuvantravi pärast melanoomi III staadiumi täielikku resektsiooni (kombinatsioonis trametiniibiga);
kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk (monoteraapia / kombinatsioon trametiniibiga).

Vastunäidustused

Absoluutne:

melanoom või mitteväikerakk-kopsuvähk koos metsiktüüpi BRAF-i geenmutatsiooniga;
raseduse periood;
imetamine;
vanus kuni 18 aastat;
ülitundlikkus ravimi komponentide suhtes.

Tafinlari kapsleid on soovitatav kasutada ettevaatusega raske neerukahjustuse, mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientide ravimisel samaaegselt ravimitega, mis on CYP3A4 ja CYP2C8 isoensüümide indutseerijad või inhibiitorid või orgaaniliste anioonide OATP1B1 ja OATP1B3 polüpeptiidikandjate substraadid.

Tafinlar, kasutusjuhised: meetod ja annus

Tafinlari peab ravima kasvajavastaste ravimite kasutamise kogemustega arst.

Kapsleid võetakse suu kaudu 1 tund enne sööki või 2 tundi pärast sööki. Iga annuse vahel tuleb jälgida 12-tunnist intervalli. Kui jätate järgmise annuse võtmise kogemata vahele, võite vahelejäänud annuse võtta ainult siis, kui järgmise annuseni on jäänud rohkem kui 6 tundi. Ravimisel koos trametiniibiga tuleb trametiniibi üks kord ööpäevas manustada regulaarselt samaaegselt dabrafeniibi hommikuse või õhtuse annusega.

Tafinlari kasutamist tuleb alustada alles pärast iga patsiendi BRAF ^V600 mutatsiooni asjakohase kinnitamist kinnitatud või kinnitatud testiga.

Soovitatav annus: monoteraapiana või kombinatsioonis trametiniibiga - 150 mg dabrafeniibi 2 korda päevas (päevane koguannus 300 mg). Ravi kestus määratakse Tafinlari kliinilise efektiivsuse järgi.

Kui tekib toksiline reaktsioon või muud kõrvaltoimed, välja arvatud lamerakk-nahavähk (SCRC) või primaarse melanoomi uus fookus, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine, ravi katkestamine või ravimravi täielik lõpetamine.

Dabrafeniibi päevaannuse vähendamisel tuleb järgida järgmist skeemi:

algannus: 300 mg (150 mg 2 korda päevas);
esimese annuse vähendamine: 200 mg (100 mg 2 korda päevas);
teine annuse vähendamine: 150 mg (75 mg 2 korda päevas);
kolmanda annuse vähendamine: 100 mg (50 mg 2 korda päevas).

Annuse vähendamine alla 100 mg (50 mg 2 korda päevas) ei ole soovitatav.

Tafinlari annuse kohandamise vajadus määratakse kõrvaltoimete raskusastme hindamise abil, kasutades CTC-AE skaalat (kõrvaltoimete hindamise standardkriteeriumid), versioon 4.

Soovitatav dabrafeniibi annuse kohandamise režiim:

1 või 2 raskusastmega toksilised kõrvaltoimed (talutavad): ravi jätkatakse, jälgides patsiendi seisundit vastavalt kliinilistele näidustustele;
2 (talumatu) või 3 raskusastmega kahjulikud toksilised reaktsioonid: ajavahemikus, kuni kõrvaltoimed vastavad 0–1 kraadile, on näidatud ravimi kasutamise paus. Ravi tuleb jätkata annuse vähendamisega 1 taseme võrra;
soovimatud 4 raskusastmega toksilised reaktsioonid: Tafinlari võtmine peatatakse või katkestatakse teatud aja jooksul, kuni patsiendi seisund taastub, ja see vastab 0–1 toksiliste reaktsioonide raskusastmele. Pärast sunnitud pausi algab ravi annuse vähendamisega 1 taseme võrra.

Pärast soovimatu nähtuse edukat ületamist on võimalik annuse järkjärguline suurendamine, mis viiakse läbi annuse vähendamise vastupidises järjekorras.

Kui dabrafeniibi ja trametiniibi kasutamise ajal ilmnevad sellised kõrvaltoimed nagu palavik ja uveiit, tuleb rakendada asjakohaseid meetmeid:

palavik (kehatemperatuuri tõus üle 38,5 ° C): kui see ilmneb Tafinlari monoteraapia või ravi ajal kombinatsioonis trametiniibiga, tuleb ravim katkestada ja ravi trametiniibiga jätkata samas annuses. Patsiendile määratakse palavikuvastased ravimid (ibuprofeen, atsetaminofeen või paratsetamool) ning uuritakse infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Pärast kehatemperatuuri normaliseerimist võib jätkata ravimi kasutamist samas annuses koos profülaktiliste palavikuvastaste ravimitega. Tafinlari annuse vähendamine ühe taseme võrra on näidustatud juhtudel, kui palaviku areng kordub ja / või sellega kaasnevad sellised tõsised sümptomid nagu dehüdratsioon, arteriaalne hüpotensioon, neerupuudulikkus. Palavikuvastaste ravimite ebaefektiivsusega on näidustatud suukaudsete glükokortikosteroidide määramine;
uveiit: selle arenguga ei kohandata Tafinlari annust, kui on võimalik põletikuprotsessi sümptomeid kontrollida, kasutades oftalmoloogilisi ravimeid paikseks kasutamiseks. Kapslite võtmine katkestatakse, kui puudub kliiniline reaktsioon käimasolevale uveiidi ravile põletikulise protsessi leevendamise ajaks. Antineoplastiline ravi taastati dabrafeniibi vähendatud annusega ühe taseme võrra; trametiniibi annust ei olnud vaja muuta.

Kui trametiniibiga kombineeritud ravi taustal ilmnevad muud toksilised reaktsioonid, tuleb patsiendi seisundi raskust arvestades vähendada kahe ravimi annust korraga, kombineeritud ravi katkestada või täielikult lõpetada.

Kerge kuni mõõduka neeru- või maksafunktsiooni häirega üle 65-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raske neerukahjustuse ja / või mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega patsientide ravimisel tuleb olla eriti ettevaatlik.

Kõrvalmõjud

Kõrvaltoimed, mis tuvastati kliinilises uuringus, milles osales 578 melanoomiga inimest ja kes võtsid Tafinlari monoteraapiana kauem kui 6 kuud:

healoomulise, pahaloomulise ja täpsustamata neoplasmid (sealhulgas tsüstid ja polüübid): väga sageli - papilloom; sageli - pehme tüük (acrochordon), seborroiline keratoos, naha lamerakk-kartsinoom, basaalrakuline kartsinoom; harva - primaarse melanoomi uue fookuse moodustumine;
immuunsüsteemist: harva - ülitundlikkusreaktsioonid;
nakkuslikud ja parasiitilised patoloogiad: sageli - nasofarüngiit;
ainevahetuse ja toitumise poolel: väga sageli - söögiisu vähenemine; sageli - hüperglükeemia, hüpofosfateemia;
närvisüsteemist: väga sageli - peavalu;
nägemisorgani poolt: harva - uveiit;
hingamissüsteemist, rindkerest ja mediastiinumi organitest: väga sageli - köha;
seedetraktist: väga sageli - kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine; sageli kõhukinnisus; harva - pankreatiit;
naha ja nahaaluste kudede osas: väga sageli - nahalööve, hüperkeratoos, peopesa-plantaarne erütrodüsesteesia, alopeetsia; sageli - kuiv nahk, sügelus, erüteem, nahakahjustused, valgustundlikkusreaktsioonid, aktiiniline keratoos; harva - pannikuliit;
lihas-skeleti süsteemist: väga sageli - jäsemevalu, artralgia, müalgia;
kuseteede süsteemist: harva - nefriit, neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus;
üldised häired: väga sageli - suurenenud väsimus, palavik, asteenia, külmavärinad; sageli - gripilaadne sündroom.

Kõrvaltoimed, mis tuvastati kliinilises uuringus, milles osales 1076 patsienti (neist 82 kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti), kes võtsid Tafinlari kombinatsioonis trametiniibiga:

infektsioonid ja invasioonid: väga sageli - nasofarüngiit; sageli - kuseteede infektsioon, follikuliit, tselluliit, pustulaarne lööve, paronühhia;
healoomulise, pahaloomulise ja täpsustamata iseloomuga kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): sageli - lamerakk-nahavähk (sh Boweni tõbi / dermatoos, keratoakantoom), papilloom (sh nahapapilloom), seborroiline keratoos; harva - akrokordon, primaarse melanoomi (sealhulgas pahaloomuline melanoom, metastaatiline pahaloomuline melanoom, pinnapealne III astme melanoom) fookus;
nahast ja nahaalustest kudedest: väga sageli - sügelus, lööve, naha kuivus, erüteem; sageli - aktiiniline keratoos, akneformne dermatiit, öine higistamine, alopeetsia, peopesa-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom, hüperkeratoos, nahakahjustused, pannikuliit, hüperhidroos, valgustundlikkusreaktsioonid, naha pindmised praod;
vere- ja lümfisüsteemi poolt: sageli - neutropeenia, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia;
immuunsüsteemist: harva - ülitundlikkusreaktsioonid;
ainevahetuse ja toitumise poolel: väga sageli - söögiisu vähenemine; sageli - hüponatreemia, hüperglükeemia, hüpofosfateemia, dehüdratsioon;
närvisüsteemist: väga sageli - pearinglus, peavalu;
nägemisorgani poolt: sageli - nägemiskahjustus, uveiit, hägune nägemine; harva - võrkkesta irdumine, korioretinopaatia, periorbitaalne ödeem;
südame küljelt: sageli - väljutusfraktsiooni vähenemine; harva - bradükardia; sagedus pole kindlaks tehtud - müokardiit;
veresoonte poolel: väga sageli - erineva lokaliseerimisega verejooksud (sealhulgas koljusisene verejooks, surmaga lõppenud verejooks), arteriaalne hüpertensioon; sageli - lümfiturse, arteriaalne hüpotensioon;
hingamissüsteemist, rindkerest ja mediastiinumist: väga sageli - köha; sageli - õhupuudus; harva - kopsupõletik;
seedetraktist: väga sageli - kõhukinnisus, kõhulahtisus, valu ülakõhus ja alakõhus, iiveldus, oksendamine; sageli - stomatiit, suukuivus; harva - koliit, pankreatiit; harva - seedetrakti perforatsioon;
lihas-skeleti süsteemist: väga sageli - jäsemevalu, lihasspasmid, lihasjäikus, artralgia, müalgia;
kuseteede süsteemist: harva - nefriit, neerupuudulikkus;
üldised häired: väga sageli - külmavärinad, palavik, suurenenud väsimus, asteenia, perifeerne turse, gripilaadsed patoloogiad; sageli - näo turse, limaskestade põletik;
laboratoorsed näitajad: väga sageli - alaniinaminotransferaasi, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine; sageli - gamma-glutamüültransferaasi, leeliselise fosfataasi, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine.

Üleannustamine

Praeguseks on dabrafeniibi üleannustamise andmed piiratud, maksimaalne annus, mida patsiendid saavad kliinilistes uuringutes, on 600 mg (300 mg 2 korda päevas). Üleannustamise sümptomid ei ole kindlaks tehtud.

Ravi: spetsiifilist antidooti pole. Kõrvaltoimete tekkimise korral määratakse sümptomaatiline ja toetav ravi, mis vastab kliinilistele ilmingutele. Vajalik on ravimi viivitamatu tühistamine.

erijuhised

Enne ravimi Tafinlar kombinatsioonis trametiniibiga kasutamise alustamist peaksite lugema ka viimase meditsiinilise kasutamise täielikke juhiseid.

Tafinlari monoteraapia taustal või kombinatsioonis trametiniibiga võivad tekkida palavik ja raske mittenakkuslik palavik. Tafinlari kombinatsioonis trametiniibiga saanud patsientidel täheldati kõige sagedamini palaviku juhtumeid, mis olid eemaldamatu või metastaatilise melanoomi ravis. Esimesed palavikupisoodid tekivad tavaliselt ravi alguses (esimesel kuul) ning nendega võivad kaasneda tõsised värinad, arteriaalne hüpotensioon, dehüdratsioon ja harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkuse tekkimine. Patsientidel, kellel on esinenud raskeid palavikuepisoode, tuleb jälgida neerufunktsiooni näitajaid, sealhulgas seerumi kreatiniini kontsentratsiooni. Nende seisundite leevendamiseks on soovitatav hooldusravi määramise ajal dabrafeniibi annust kohandada ja / või ravi katkestada.

Lülirakulise nahavähi (SCRC) tekkimise tõenäosus on mittelekasutatava või metastaatilise melanoomiga patsientidel suurem, kui ravimit kasutatakse monoteraapiana. Kliiniliste uuringute käigus leiti, et pärast Tafinlariga monoteraapia alustamist võivad esimesed SCRC tunnused ilmneda 2 kuu pärast ja neid võib täheldada 10% patsientidest. Kui kombineeritud ravis trametiniibiga täheldatakse SCRC-d ainult 3% -l patsientidest ja enne esimeste sümptomite ilmnemist on 5–8 kuud. Mitteväikerakk-kopsuvähi ravis täheldati SCRC-d 18% -l patsientidest, kes said ravimit monoteraapias, ja 2% -l patsientidest, kes said dabrafeniibi kombinatsioonis trametiniibiga. Kui SCRC ilmus ravimi manustamise taustal, jätkus ravi enam kui 90% -l patsientidest ilma annust muutmata.

Naha seisundit tuleb uurida nii enne ravi alustamist kui ka regulaarselt kogu ravikuuri jooksul 2-kuulise intervalliga. Pärast ravimite ravi lõppu on vaja jätkata naha seisundi jälgimist 2-3 kuu pikkuse intervalliga järgmise 6 kuu jooksul. Diagnoositud SCRC nõuab kahjustatud piirkonna operatsiooni ilma dabrafeniibravi lõpetamata. Patsienti tuleb teavitada vajadusest pöörduda viivitamatult raviarsti poole, kui nahale ilmnevad uued kahjustused.

Tafinlari kasutamise ajal ja kuue kuu jooksul pärast selle ärajätmist tuleb patsientidele tagada asjakohane jälgimine muu lokaliseerimise pahaloomuliste kasvajate tekke riski tõttu, mis kannavad RAS-i geenide mutatsiooni. Kui ilmnevad muu lokaliseerimise pahaloomulised kasvajad, otsustatakse ravimi jätkamise küsimus individuaalselt.

Tundmatu etioloogiaga kõhuvalu korral on vaja läbi viia uuring amülaasi ja lipaasi aktiivsuse määramiseks vereseerumis. Kui pankreatiidi areng saab kinnitust, tuleb ravi peatada, pärast dabrafeniibiga ravi jätkamist tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Enne Tafinlari kasutamise alustamist, pärast ühe kuu pikkust ravi ja iga annuse kohandamise korral on vaja läbi viia elektrokardiograafiline uuring (EKG) ja määrata elektrolüütide sisaldus plasmas (sealhulgas magneesiumis). Tafinlari võtmist ei soovitata alustada juhul, kui vee- ja elektrolüütide tasakaalu tasakaalustamatus võib paraneda, QT-intervalli sündroom pikeneb ja patsiendid, kes võtavad ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli. Dabrafeniibi ei tohi alustada ega jätkata QTc intervalliga üle 500 ms. Ravi võib jätkata vähendatud annusega, kui QTc väärtus on väiksem kui 500 ms, mis saavutatakse pärast vee-elektrolüütide tasakaalu taastamist ja QT-intervalli pikenemist mõjutavate südame riskitegurite (sh kongestiivse südamepuudulikkuse ja bradükardia) korrigeerimist. Ravi ravimiga tuleb täielikult katkestada, kui QTc intervall on üle 500 ms, samuti juhul, kui algväärtus suureneb üle 60 ms.

Tafinlari väljakirjutamisel tuleb patsiente teavitada kõrvaltoimete sümptomite ilmnemisel viivitamatu meditsiiniabi vajadusest.

Juba diagnoositud hüperglükeemia või suhkurtõvega isikuid tuleb hoiatada vajaduse eest hoolikalt jälgida glükoosi kontsentratsiooni vereseerumis ning pöörduda viivitamatult arsti poole, kui tekib liiga suur janu, suurenenud urineerimismaht ja -sagedus. Laboratoorsete uuringute tulemused näitavad, et dabrafeniibi kasutamisel on 3. astme hüperglükeemia esinemissagedus 6%.

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega patsientidel on Tafinlari soovitatav kasutada ettevaatusega ja hoolika meditsiinilise järelevalve all. See on seotud selle kategooria patsientide suurenenud riskiga hemolüütilise aneemia tekkeks, millega kaasneb üldine nõrkus, väsimus, lihaskrambid ja õhupuudus.

Mõju sõidukite juhtimise võimele ja keerukatele mehhanismidele

Tafinlariga ravimise perioodil määratakse patsiendi võime sõidukeid juhtida ja teha muid psühhomotoorsete reaktsioonide kiirust nõudvaid töid individuaalselt, võttes arvesse patsiendi üldist seisundit ja ravimi toksilisuse profiili.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Tafinlari kasutamine on raseduse ja rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud.

Teaduslike uuringute käigus, mis käsitlevad ravimi toimet loote arengule loomadel, on dabrafeniib näidanud embrüotoksilist ja teratogeenset toimet. Kokkupuute saavutamisel, mis ületas 0,5-kordselt inimesel maksimaalse soovitusliku annuse 150 mg 2 korda päevas kasutamist, ilmnes järglastel sündides luustiku arengu hilinemine ja kehakaalu langus. Inimese maksimaalse soovitatud annuse kasutamisel kolm korda suurema ekspositsiooni korral täheldati lisaks lootel ventrikulaarse vaheseina defekte, harknäärme kuju erinevusi ja embrüoletaalsust. Arst peab rasedat patsienti tingimata teavitama võimalikust ohust loote arengule.

Puuduvad usaldusväärsed andmed dabrafeniibi mõju kohta imetavatele imikutele ja piimatoodangule imetamise ajal. Ei saa välistada Tafinlari negatiivse mõju ohtu rinnapiima saavatele lastele. Sellega seoses on vaja hoiatada imetavaid naisi võimalike ohtude eest lapsele. Imetamise ajal ravimi väljakirjutamisel tuleb hoolikalt hinnata imetamise kasulikkust lapsele ja ravi olulisust emale. Kui viimane valitseb, siis imetamine lõpetatakse.

Reproduktiivses eas patsientidel soovitatakse kogu raviperioodi vältel ja vähemalt 4 kuud pärast selle lõpetamist kasutada usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine samaaegselt dabrafeniibiga on ebaefektiivne.

Lapsepõlves kasutamine

Tafinlari kapslite väljakirjutamine laste ja noorukite raviks on vastunäidustatud, kuna puuduvad andmed alla 18-aastaste ravimite ohutuse ja efektiivsuse kohta.

Neerufunktsiooni kahjustusega

Raske neerukahjustuse korral tuleb Tafinlari kasutada ettevaatusega.

Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raske neerukahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla eriti ettevaatlik.

Maksafunktsiooni rikkumiste korral

Mõõduka ja raske maksa düsfunktsiooni korral tuleb Tafinlari kasutada ettevaatusega.

Kerge maksa düsfunktsiooni korral ei ole annuse kohandamine vajalik.

Äärmise ettevaatusega tuleb mõõduka kuni raske maksa düsfunktsiooni korral võtta kapsleid.

Kasutamine eakatel

Dabrafeniibi annust ei ole vaja üle 65-aastastel patsientidel kohandada.

Ravimite koostoimed

Tafinlari samaaegsel kasutamisel:

ketokonasool, gemfibrosiil, ritonaviir, sakvinaviir, nefasodoon, klaritromütsiin, telitromütsiin, itrakonasool, atasanaviir, vorikonasool, posakonasool ja muud ensüümide CYP2C8 ja CYP3A4 tugevad inhibiitorid: need ravimid võivad põhjustada kontsentratsiooni tõusu;
rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, naistepuna preparaadid (CYP2C8 või CYP3A4 isoensüümide indutseerijad): kombineeritud kasutamine viib dabrafeniibi taseme languseni veres;
OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid, sealhulgas rosuvastatiin: tuleks arvestada kitsa terapeutilise indeksiga OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide võimaliku C _max ja AUC suurenemisega;
rabeprasool ja muud maomahla happelisust suurendavad ravimid: ei põhjusta dabrafeniibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi häireid;
ravimid, mis on tundlikud CYP3A4 või CYP2C9 isoensüümide induktsiooni suhtes (sh varfariin, deksametasoon, hormonaalsed rasestumisvastased vahendid): nende kontsentratsioon võib väheneda ja kliinilise efektiivsuse vähenemine, seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui selliste ravimite samaaegne ravi on vajalik või tuleb määrata alternatiivne ravi.

Lisaks eeldatakse dabrafeniibi ja selle metaboliitide koostoimet järgmiste ravimitega, kuid selle intensiivsusel võivad olla olulised erinevused: fentanüül, metadoon ja muud analgeetikumid; klaritromütsiin, doksütsükliin ja muud antibiootikumid; kasvajavastased ained, sealhulgas kabasitakseel; antikoagulandid, sealhulgas atsenokumarool, varfariin; epilepsiavastased ravimid, sealhulgas karbamasepiin, valproehape, fenütoiin, primidoon; antipsühhootikumid nagu haloperidool; kaltsiumikanali blokaatorid nagu diltiaseem, nikardipiin, nifedipiin, felodipiin, verapamiil; deksametasoon, metüülprednisoloon ja muud kortikosteroidid; südameglükosiidid nagu digoksiin; viirusevastased ravimid HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) nakkuse raviks, sealhulgas amprenaviir, atasanaviir, delavirdiin, efavirens, darunaviir, fosamprenaviir,indinaviir, sakvinaviir, tipranaviir, lopinaviir, nelfinaviir; diasepaam, zolpideem, midasolaam ja muud uinutid; atorvastatiin, simvastatiin ja muud statiinid, mida metaboliseerivad CYP3A4; immunosupressandid, sealhulgas takroliimus, siroliimus, tsüklosporiin.

Tafinlari ja trametiniibiga kombineeritud ravimisel tuleb arvestada ka trametiniibi koostoimega teiste samaaegselt kasutatavate ravimitega.

Analoogid

Tafinlari analoog on Ervoy, Mekinist, Zelboraf, Keytruda, Opdivo, Rafinlar jne.

Ladustamistingimused

Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 30 ° C.

Kõlblikkusaeg on 2 aastat.

Apteekidest väljastamise tingimused

Välja antud retsepti alusel.

Arvustused Tafinlari kohta

Tafinlar on ekspertide sõnul paljutõotav ravim sihipärase (sihipärase) ravi jaoks melanoomi adjuvantses keskkonnas, mis on põhjustatud BRAF ^V600 geeni mutatsioonist. Kuna seda tüüpi mutatsioone esineb umbes pooltel melanoomihaigetel, on progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse parandamine ravimite abil väga oluline.

Alates 2016. aastast on Tafinlar koos Mekinistiga kaasatud III ja IV staadiumi melanoomi raviprotokolli.

Kombineeritud sihipärane adjuvantravi dabrafeniibi ja trametiniibiga kahekordistab retsidiivivaba elulemuse, selgub COMBI-AD uuringust, mis esitati Madridis ESMO 2017-s ja avaldati üldarsti kõige loetud, viidatud ja mõjukamas perioodikas New England Journal of Medicine. III astme BRAF-i mutantse melanoomiga patsientidel.

Patsiendid ja nende lähedased märgivad ka, et Tafinlari kasutamine annab metastaaside vähenemise ja hävitamise positiivse trendi.