Concor
Concor: kasutusjuhised ja ülevaated
- 1. Väljalaske vorm ja koostis
- 2. Farmakoloogilised omadused
- 3. Näidustused kasutamiseks
- 4. Vastunäidustused
- 5. Kasutamismeetod ja annustamine
- 6. Kõrvaltoimed
- 7. Üleannustamine
- 8. Erijuhised
- 9. Rakendamine raseduse ja imetamise ajal
- 10. Kasutamine lapsepõlves
- 11. Neerufunktsiooni kahjustuse korral
- 12. Maksafunktsiooni rikkumiste eest
- 13. Kasutamine eakatel
- 14. Ravimite koostoimed
- 15. Analoogid
- 16. Ladustamistingimused
- 17. Apteekidest väljastamise tingimused
- 18. Ülevaated
- 19. Hind apteekides
Ladinakeelne nimi: Concor
ATX-kood: C07AB07
Toimeaine: bisoprolool (bisoprolool)
Tootja: Merck KGaA (Saksamaa)
Kirjeldus ja fotovärskendus: 13.08.2019
Hinnad apteekides: alates 130 rubla.
Osta
Concor on selektiivne beeta 1 blokaator.
Väljalaske vorm ja koostis
Annustamisvorm Concor - õhukese polümeerikattega tabletid: helekollased või heleoranžid, kaksikkumerad südamekujulised ja mõlemal küljel eraldusjoonega (5 mg või 10 mg blisterpakendis: 10 tk, karbis 3 või 5 blistrid; 25 tk, papppakendis 2 blistrit; 30 tk, pappkarbis 1 blister; 5 mg, 30 tk blisteris, pappkarbis 3 blisterit).
Toimeaine on bisoproloolhemifumaraat (bisoproloolfumaraat (2: 1)):
- 1 helekollane tablett - 5 mg;
- 1 heleoranž tablett - 10 mg.
Abikomponendid: maisitärklis, veevaba kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba kolloidne ränidioksiid, krospovidoon, mikrokristalne tselluloos, magneesiumstearaat.
Kilekesta koostis: titaandioksiid (E171), hüpromelloos 2910/15, dimetikoon 100, makrogool 400, kollane raudoksiidi värv (E172).
Lisaks heleoranži kilekatte koostises - raudoksiidpunane värv (E172).
Farmakoloogilised omadused
Farmakodünaamika
Concor on selektiivne beeta- 1- adrenergiline blokaator, millel puudub oma sümpatomimeetiline aktiivsus ja membraani stabiliseeriv toime. Omab ebaolulist afiinsust ainevahetuse reguleerimisega seotud veresoonte silelihaste beeta 2 -adrenergiliste retseptorite, bronhide ja beeta- 2- adrenergiliste retseptorite suhtes. Ravim ei mõjuta hingamisteede resistentsust, samuti metaboolseid protsesse, mis toimuvad beeta 2 -adrenergiliste retseptorite osalusel.
Bisoprolooli selektiivset toimet beeta 2 -adrenergilistele retseptoritele täheldatakse ka väljaspool ravivahemikku.
Bisoproloolil ei ole väljendunud negatiivset inotroopset toimet. Pärast suukaudset manustamist saavutatakse maksimaalne toime 3-4 tunni pärast. Poolväärtusaeg on 10-12 tundi. Ravimi kasutamisel üks kord päevas kestab terapeutiline toime 24 tundi. Kõige sagedamini saavutatakse maksimaalne vererõhu langus 2 nädalat pärast ravi algust.
Bisoprolool blokeerib südame beeta 2 -adrenergilisi retseptoreid ja vähendab sümpatoadrenaalse süsteemi aktiivsust.
Südame isheemiatõve korral ja kroonilise südamepuudulikkuse puudumisel vähendab bisoprolooli ühekordne suukaudne manustamine südame löögisagedust ja südame löögimahtu, mis viib väljutusfraktsiooni vähenemiseni ja müokardi vajaduse vähenemiseni sissetuleva hapniku järele.
Pikaajalise ravi korral väheneb algselt suurenenud kogu perifeersete veresoonte resistentsus ja väheneb ka reniini aktiivsus vereplasmas (seda toimet peetakse beetablokaatorite hüpotensiivse toime üheks komponendiks).
Farmakokineetika
- imendumine: bisoprolool imendub seedetraktist peaaegu täielikult (üle 90%). Suukaudne biosaadavus on umbes 90%, maksa kaudu toimub kerge "esimese läbipääsu" efekt, milles metaboliseerub umbes 10%. Toidu tarbimine ei mõjuta biosaadavust. Ravimil on lineaarne kineetika, selle kontsentratsioon vereplasmas on proportsionaalne bisoprolooli annusega vahemikus 5–20 mg. Aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks vereplasmas on umbes 2-3 tundi;
- jaotus: bisoprolool on laialt levinud. Jaotusruumala on 3,5 l / kg, seos plasmavalkudega on umbes 30%;
- metabolism: bisoprolool metaboliseeritakse oksüdatiivsel teel ilma konjugatsioonita. Bisoprolooli metaboliidid on polaarsed (vees lahustuvad), erituvad neerude kaudu. Uriinis ja vereplasmas leiduvatel peamistel metaboliitidel puudub farmakoloogiline aktiivsus. Inimese maksa mikrosoomide uuringute tulemused näitasid, et in vitro metaboliseeritakse bisoprolool peamiselt CYP3A4 isoensüümi abil (umbes 95%) ja isoensüümi CYP2D6 roll on tähtsusetu;
- eritumine: bisoprolooli kliirens on tingitud tasakaalust neerude poolt muutmata eritumise (umbes pool annusest) ja selle metabolismi kaudu maksas (umbes pool annusest) neerude kaudu erituvate metaboliitide vahel. Kliirens on kokku 15 l / h, poolväärtusaeg 10-12 tundi.
Puuduvad andmed Concori farmakokineetika kohta neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega ja samaaegse isheemilise südamehaigusega patsientidel.
Näidustused kasutamiseks
- Krooniline südamepuudulikkus;
- Arteriaalne hüpertensioon;
- Stabiilne stenokardia koos südame isheemiatõvega.
Vastunäidustused
- Südamepuudulikkuse äge vorm;
- Dekompenseeritud krooniline südamepuudulikkus;
- Kardiogeenne šokk;
- II ja III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad (südamestimulaatori puudumisel);
- Haige siinuse sündroom;
- Raske bradükardia (südame löögisagedus (HR) vähem kui 60 lööki minutis);
- Vererõhu (BP) tugev langus (süstoolne vererõhk alla 100 mm Hg);
- Sinoatriaalne blokaad;
- Raske bronhiaalastma ja krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK), millele on viidatud ajaloos;
- Raynaud tõbi, perifeerse arteriaalse vereringe rasked häired;
- Metaboolne atsidoos;
- Feokromotsütoom (ilma kombinatsioonita alfablokaatoritega);
- Vanus alla 18;
- Imetamise periood;
- Ülitundlikkus ravimite komponentide suhtes.
Raske maksafunktsiooni kahjustusega, Prinzmetali stenokardia, I tüüpi suhkurtõve ja suhkurtõvega patsientidel, kellel on vere glükoosisisalduse olulised kõikumised, hüpertüreoidism, I astme AV blokaad, psoriaas, raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 20 ml / min), kaasasündinud südamehaigus või südameklapi haigus koos raskete hemodünaamiliste häiretega, piirav kardiomüopaatia, krooniline südamepuudulikkus müokardiinfarkti taustal järgmise 3 kuu jooksul, desensibiliseeriva ravi perioodil, samuti ranget dieeti pidavad patsiendid.
Concori kasutamine raseduse ajal on võimalik, kui vastavalt arsti määratlusele kaalub ema eeldatav terapeutiline toime üles potentsiaalse riski lootele (bisoproloolhemifumaraat vähendab verevoolu platsentas).
Concori kasutamise juhised: meetod ja annustamine
Concori tablette võetakse suu kaudu, ilma närimiseta, piisava koguse vedelikuga. Ravimit tuleb võtta üks kord päevas, hommikul, olenemata toidu tarbimisest.
Arst määrab annuse individuaalselt, võttes arvesse patsiendi seisundit ja kliinilisi näidustusi.
Stenokardia ja arteriaalse hüpertensiooni ravimisel valitakse annus, võttes arvesse patsiendi südame löögisagedust. See peaks algama 5 mg-ga päevas. Vajadusel võib annust suurendada 10 mg-ni; 20 mg ei ole soovitatav ületada.
Kroonilise südamepuudulikkuse ravi toimub vastavalt standardskeemile, mis hõlmab kombineeritud ravi, mis hõlmab angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) inhibiitoreid või angiotensiin II retseptori antagoniste (koos AKE inhibiitorite talumatusega), diureetikume, beetablokaatoreid, südameglükosiide.
Concor on näidustatud ainult stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse korral ilma ägenemise sümptomiteta. Spetsiaalsed tiitrimisfaasid tuleb läbi viia vastavalt kindlale ajakavale.
Soovitatav algannus kroonilise südamepuudulikkuse raviks on 1,25 mg. Edasine annuse kohandamine sõltub bisoprolooli individuaalsest taluvusest ja see viiakse läbi pärast teatud kohandamist eelmisega.
Annust suurendatakse järk-järgult, üks kord 2 nädala jooksul 1,25 mg võrra, maksimaalne annus on 10 mg. Concori annuse valimine toimub arsti järelevalve all ja südame löögisageduse, vererõhu kontrolli all, seisundi ägenemise korral viimase tiitrimise taustal tuleks annust vähendada eelmisele.
Haiguse kulgu sümptomite ajutine ägenemine, arteriaalse hüpotensiooni või bradükardia ilmnemine on võimalik alates ravimi kasutamise esimestest päevadest, tiitrimise ja ravi ajal. Sellisel juhul on vaja samaaegselt kohandada samaaegse ravi ja bisoprolooli annuseid ning kriitilistes olukordades tühistada see, kuni patsiendi seisund stabiliseerub. Seejärel võib ravi jätkata või tiitrida uuesti.
Concori kasutamine kõigi näidustuste jaoks on pikaajaline.
Kerge või mõõduka maksa- või neerupuudulikkusega patsiendid ja eakad patsiendid ei vaja tavaliselt annuse kohandamist.
Raske neeru- ja maksafunktsiooni kahjustuse korral ei tohiks soovitatav ööpäevane annus ületada 10 mg ja selle kategooria patsientide annuse suurendamine toimub äärmise ettevaatusega.
Kõrvalmõjud
Concori kasutamisel võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed:
- Kardiovaskulaarsüsteemi küljelt: väga sageli - bradükardia (kroonilise südamepuudulikkusega); sageli - kroonilise südamepuudulikkuse sümptomite ägenemine (kroonilise südamepuudulikkusega), jäsemete tuimus või külmustunne, tugev vererõhu langus (sagedamini kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel); harva - bradükardia (stenokardia või arteriaalse hüpertensiooniga), häiritud AV juhtivus, ortostaatiline hüpotensioon, kroonilise südamepuudulikkuse suurenenud nähud (stenokardia või arteriaalse hüpertensiooniga);
- Seedesüsteemist: sageli - oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus või kõhukinnisus; harva - hepatiit;
- Närvisüsteemi poolt: sageli - pearinglus ja peavalu (sagedamini arteriaalse hüpertensiooni või stenokardia ravi alguses, on kerge ja kaob pärast 1-2-nädalast ravi); harva - teadvuse kaotus;
- Meeltelt: harva - kuulmispuudega, vähenenud pisaravool; väga harva - konjunktiviit;
- Psüühika küljest: harva - unetus, depressioon; harva - kohutavad unenäod, hallutsinatsioonid;
- Reproduktiivse süsteemi häired: harva - potentsi häired;
- Hingamissüsteemist: harva - bronhospasm bronhiaalastma või obstruktiivsete hingamisteede haiguste taustal ajaloos;
- Lihas-skeleti süsteemist: harva - lihaskrambid, lihasnõrkus;
- Naha küljelt: väga harva - alopeetsia; psoriaasiga patsientidel - haiguse ägenemine või psoriaasilaadse lööbe ilmnemine;
- Allergilised reaktsioonid: harva - sügelus, nahalööve, hüperemia, allergiline riniit;
- Laboratoorsete näitajate osas: harva - maksaensüümide (alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi) kontsentratsiooni taseme tõus veres;
- Teised: sageli - asteenia (kroonilise südamepuudulikkusega), suurenenud väsimus (sagedamini arteriaalse hüpertensiooni või stenokardia ravi alguses, on kerge ja kaob pärast 1-2-nädalast ravi); harva - asteenia (arteriaalse hüpertensiooni või stenokardiaga).
Üleannustamine
Kõige tavalisemad sümptomid: AV-blokaad, vererõhu märkimisväärne langus, raske bradükardia, äge südamepuudulikkus, hüpoglükeemia, bronhospasm.
Bisoprolooli suure annuse ühekordse annuse kasutamisel on tundlikkus üksikutel patsientidel väga erinev. Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel on tundlikkus tõenäoliselt suurenenud.
Üleannustamise korral peate Concori võtmise lõpetama ja kasutama toetavat sümptomaatilist ravi.
Raske bradükardia korral on soovitatav intravenoosne atropiin. Kui neist meetmetest ei piisa, võib positiivse kronotroopse toimega ravimit manustada ettevaatusega. Mõnel juhul on ajutiselt paigaldatud kunstlik südamestimulaator.
Vererõhu väljendunud languse korral on soovitatav vasopressorravimite ja plasmat asendavate lahuste intravenoosne manustamine.
AV blokaadi korral tuleb tagada patsiendi pidev jälgimine ja määrata ravi beeta-adrenergiliste agonistidega (näiteks epinefriin). Mõnel juhul on soovitatav ajutiselt paigaldada kunstlik südamestimulaator.
Kroonilise südamepuudulikkuse ägenemise korral on soovitatav diureetikumide, vasodilataatorite ja positiivse inotroopse toimega ravimite intravenoosne manustamine.
Bronhospasmi korral on ette nähtud bronhodilataatorid, sealhulgas beeta 2 -adrenomimeetikumid ja / või aminofülliin.
Hüpoglükeemia korral on soovitatav intravenoosne glükoos (dekstroos).
erijuhised
Te ei saa ravi järsult lõpetada, eriti südame isheemiatõvega patsientide puhul, Concori tühistamine peaks toimuma annust järk-järgult vähendades. Annust kohandatakse järelevalve all ja arsti soovitusel.
Bronhiaalastma või KOKiga patsientidele on ravimi manustamine näidustatud ainult bronhodilataatorite võtmise ajal. Hingamisteede resistentsuse suurenemisega on bronhiaalastmaga patsientidel soovitatav suurendada beeta 2 -adrenomimeetikumide annust.
Concori taustal on võimalik suurendada tundlikkust allergeenide suhtes ja anafülaktiliste reaktsioonide raskust, samas kui adrenaliiniga (epinefriiniga) ravimine ei pruugi olla piisava terapeutilise toimega.
Enne kavandatud operatsiooni üldanesteesia kasutamisega on vaja ravimi annust järk-järgult vähendada ja 48 tundi enne operatsiooni lõpetada. Bisoprolooli võtmisest tuleb anestesioloogi teavitada.
Feokromotsütoomiga on ravimi kasutamine võimalik ainult alfablokaatorite taustal.
Ravim võib varjata hüpertüreoidismi sümptomeid.
Kuigi Concor ei mõjuta patsiendi võimet juhtida sõidukeid ega mehhanisme, kuid arvestades ravimi erinevat individuaalset taluvust ja võimalikku seisundi rikkumist annuse muutmisel, on soovitatav olla ettevaatlik, eriti ravi alguses ja alkoholi samaaegse kasutamise korral.
Kasutamine raseduse ja imetamise ajal
Juhiste kohaselt on Concor raseduse ajal lubatud kasutada ainult juhtudel, kui potentsiaalne risk lootele on väiksem kui emale kavandatud kasu.
Beetablokaatorite mõjul verevool platsentas väheneb, mis võib mõjutada loote arengut. Näitab emaka ja platsenta verevoolu kontrolli ning loote arengu jälgimist. Kõrvaltoimete diagnostika korral on soovitatav pöörduda alternatiivsete ravimeetodite poole. Pärast sünnitust tuleb vastsündinut hoolikalt uurida. Esimesel kolmel elupäeval võivad ilmneda hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid.
Bisoprolooli eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad, seetõttu ei ole Concori kasutamine imetamise ajal soovitatav. Kui ravimi kasutamine on vajalik, tuleb rinnaga toitmine lõpetada.
Lapsepõlves kasutamine
Concori kasutamine alla 18-aastaste patsientide raviks on vastunäidustatud.
Neerufunktsiooni kahjustusega
Raske neerupuudulikkuse korral (CC kuni 20 ml / min) tuleb Concorit kasutada ettevaatusega. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral ei ole vaja annust kohandada.
Maksafunktsiooni rikkumiste korral
Maksafunktsiooni raskete rikkumiste korral tuleb Concorit kasutada ettevaatusega. Sellistel patsientidel ei tohi maksimaalne annus ületada 10 mg. Kerge kuni mõõduka maksa düsfunktsiooniga ei ole vaja annust kohandada.
Kasutamine eakatel
Eakate patsientide ravimisel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Ravimite koostoimed
Concori väljakirjutamisel peab patsient teavitama arsti kõigist ravimitest, mida ta võtab. See teave võimaldab arstil arvestada ravimite võimaliku koostoimega ja anda patsiendile vajalikud soovitused nende kasutamise reeglite ja järjestuse kohta.
Kroonilise südamepuudulikkuse ravis ei ole kinidiini, lidokaiini, disopüramiidi, fenütoiini, propafenooni, flekainiidi ja teiste I klassi antiarütmikumide samaaegne manustamine soovitatav.
Soovimatud kombinatsioonid Concori samaaegseks kasutamiseks:
- Diltiaseem, verapamiil ja teised aeglaste kaltsiumikanalite blokaatorid võivad põhjustada müokardi kontraktiilsuse vähenemist ja AV juhtivuse rikkumist;
- Klonidiin, moksonidiin, metüüldopa, rilmenidiin ja teised tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid võivad põhjustada südame väljundvõimsuse ja südame löögisageduse langust ning põhjustada vasodilatatsiooni keskse sümpaatilise tooni languse taustal. Tagasilöögi arteriaalse hüpertensiooni tõenäosus suureneb ravimi järsul ärajätmisel enne beetablokaatorite tühistamist.
Stenokardia ja arteriaalse hüpertensiooni ravimisel kombinatsioonis lidokaiini, kinidiini, disopüramiidi, flekainiidi, fenütoiini, propafenooniga (I klassi antiarütmikumid) tuleb olla eriti ettevaatlik, see kombinatsioon bisoprolooliga võib vähendada müokardi kontraktiilsust ja AV juhtivust.
Narkootikumid, millega Concori määramine nõuab erilist hoolt:
- Felodipiin, nifedipiin, amlodipiin ja teised dihüdropüridiini derivaadid - suurendavad arteriaalse hüpotensiooni riski, kroonilise südamepuudulikkuse korral on võimalik südame kontraktiilse funktsiooni järgnev halvenemine;
- Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid - vähendavad bisoprolooli hüpotensiivset toimet;
- Amiodaroon ja muud III klassi antiarütmikumid - võivad süvendada AV juhtivuse häireid;
- Beetablokaatorid kohalikuks kasutamiseks, sealhulgas silmatilgad glaukoomi raviks - suurendavad bisoprolooli süsteemset toimet;
- Parasümpatomimeetikumid - võivad suurendada bradükardia ja AV juhtivuse halvenemise riski;
- Suukaudsed hüpoglükeemilised ained ja insuliin - suurendavad nende kliinilist toimet, hüpoglükeemia sümptomeid (tahhükardiat) saab alla suruda või varjata;
- Üldanesteesia ravimid - suurendavad kardiodepressiivse toime tõenäosust, mis võib põhjustada arteriaalset hüpotensiooni;
- Südameglükosiidid - võivad suurendada impulsi kestust ja põhjustada bradükardia arengut;
- Tritsüklilised antidepressandid, fenotiasiinid, barbituraadid ja muud antihüpertensiivse toimega ravimid - võivad suurendada Concori antihüpertensiivset toimet;
- Meflokviin - suurendab bradükardia tekkimise tõenäosust;
- Monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorid (välja arvatud MAO B inhibiitorid) - võimendavad ravimi hüpotensiivset toimet ja võivad põhjustada hüpertensiivse kriisi arengut.
Concori kombinatsioon isoprenaliini, dobutamiini ja teiste beeta-adrenomimeetikumidega viib mõlema ravimi kliinilise toime vähenemiseni.
Alfa- ja beeta-adrenergilisi retseptoreid (noradrenaliin, epinefriin) mõjutavate adrenergiliste agonistide samaaegne kasutamine koos bisoprolooliga põhjustab vererõhu tõusu.
Analoogid
Concori analoogid on: Bisoprolol, Bisoprolol Sandoz, Bisoprolol-Richter, Bisoprolol-Maxpharma, Biprol, Bikard, Bisokard, Bisostad, Bisoprofar, Coronal, Cordinorm, Concor Cor, Coronal.
Ladustamistingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 ° C. Hoida lastele kättesaamatus kohas.
Kõlblikkusaeg on 5 aastat.
Apteekidest väljastamise tingimused
Välja antud retsepti alusel.
Arvustused Concori kohta
Ülevaated Konkorist näitavad, et see ravim alandab tõhusalt vererõhku ja vähendab südame löögisagedust. Concori peamised puudused on kasutajate sõnul kõrvaltoimete, võõrutusnähtude sagedane areng ja suhteliselt kõrge hind.
Concori hind apteekides
Concori ligikaudne hind on: 50 tabletti 10 mg - 515 rubla, 30 tabletti 10 mg - 360 rubla, 50 tabletti 5 mg - 350 rubla, 30 tabletti 5 mg - 220 rubla.
Concor: hinnad Interneti-apteekides
Ravimi nimi Hind Apteek |
Concor Cor 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid 30 tk. 130 RUB Osta |
Concor cor tabletid s.p. 2,5mg 30 tk. 151 RUB Osta |
Concor KOR tabletid pp. 2,5mg 30 tk. 156 r Osta |
Concor 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid 30 tk. 162 r Osta |
Concor tabletid pp 5mg 30 tk. 209 RUB Osta |
Concor 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid 50 tk. 239 r Osta |
Concor 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid 30 tk. 242 r Osta |
Concor tabletid pp 10mg 30 tk. 284 r Osta |
Concor tabletid pp 5mg 50 tk. Merck 292 r Osta |
Concor 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid 50 tk. RUB 311 Osta |
Concor AM 5 mg + 5 mg tabletid 30 tk. 374 r Osta |
Concor AM tabletid 5mg + 5mg 30 tk. 391 RUB Osta |
Concor tabletid pp 10mg 50 tk. 450 RUB Osta |
Concor AM 5 mg + 10 mg tabletid 30 tk. 474 r Osta |
Concor AM 10 mg + 5 mg tabletid 30 tk. 476 r Osta |
Concor AM tabletid 5mg + 10mg 30 tk. 529 r Osta |
Concor AM tabletid 10mg + 5mg 30 tk. 554 r Osta |
Concor AM 10 mg + 10 mg tabletid 30 tk. 639 RUB Osta |
Concor AM tabletid 10mg + 10mg 30 tk. 691 r Osta |
Vaadake kõiki apteekide pakkumisi |
Anna Kozlova Meditsiiniajakirjanik Autori kohta
Haridus: Rostovi Riiklik Meditsiiniülikool, eriala "Üldmeditsiin".
Teave narkootikumide kohta on üldistatud, esitatud ainult teavitamise eesmärgil ega asenda ametlikke juhiseid. Eneseravimine on tervisele ohtlik!