Mekinist

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-12-15 07:39

Mekinist: kasutusjuhised ja ülevaated

1. Väljalaske vorm ja koostis
2. Farmakoloogilised omadused
3. Näidustused kasutamiseks
4. Vastunäidustused
5. Kasutamismeetod ja annustamine
6. Kõrvaltoimed
7. Üleannustamine
8. Erijuhised
9. Rakendamine raseduse ja imetamise ajal
10. Kasutamine lapsepõlves
11. Neerufunktsiooni kahjustuse korral
12. Maksafunktsiooni rikkumiste eest
13. Ravimite koostoimed
14. Analoogid
15. Ladustamistingimused
16. Apteekidest väljastamise tingimused
17. Ülevaated
18. Hind apteekides

Ladinakeelne nimi: Mekinist

ATX-kood: L01XE25

Toimeaine: trametiniib (trametinib)

Tootja: Novartis Pharma Stein, AG (Novartis Pharma Stein, AG) (Šveits); Skopinsky Pharmaceutical Plant, LLC (Venemaa); GlaxoSmithKline Manufacturing S.p. A. (GlaxoSmithKline Manufacturing, SpA) (Itaalia)

Kirjeldus ja fotovärskendus: 02.07.2019

Õhukese polümeerikattega tabletid, Mekinist

Mekinist on kasvajavastane toime.

Väljalaske vorm ja koostis

Annustamisvorm Mekinist - õhukese polümeerikattega tabletid:

annus 0,5 mg: kaksikkumer, ovaalne, kollane kest, ühel küljel graveeritud GS, teisel küljel TFC;
annus 2 mg: kaksikkumer, ümmargune, roosa ümbris, mille ühele küljele on graveeritud GS, teisele küljele HMJ.

Pakend: pappkarbis 1 pudel 7 või 30 tabletti ja Mekinisti kasutusjuhised.

1 tableti koostis:

toimeaine: trametiniib - 0,5 või 2 mg (dimetüülsulfoksiidi kujul - trametiniib - 0,563 5 või 2,254 mg);
abikomponendid (0,5 / 2 mg): hüpromelloos 2910 - 7,25 / 8,25 mg; mannitool - 95,47 / 106,95 mg; magneesiumstearaat - 1,09 / 1,24 mg; mikrokristalne tselluloos - 36,25 / 41,25 mg; kroskarmelloosnaatrium - 4,35 / 4,95 mg; kolloidne ränidioksiid - 0,01 / 0,04 mg; naatriumlaurüülsulfaat - 0,017 / 0,068 mg;
kilekest (0,5 / 2 mg): Opadrikollane 03B120006 (titaandioksiid - 28%; makrogool-400 - 7%; hüpromelloos - 63%; värvkollane raudoksiid - 2%) - 4,35 / 0 mg; Opadry roosa YS-1-14762-A (polüsorbaat-80 - 1%; titaandioksiid - 31,04%; hüpromelloos - 59%; makrogool-400 - 8%; punane raudoksiidivärv - 0,96%) - 0 / 4,95 mg.

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika

Trametiniibi monoteraapia toimemehhanism

Trametiniib, Mekinisti toimeaine, on mitogeeniga aktiveeritud valgukinaaside 1 ja 2 (MEK1 ja MEK2) aktivatsiooni kõrge selektiivsusega allosteeriline inhibiitor; need on ERK signaaliraja (kinaas, mida reguleerib rakuväline signaal) kõige olulisemad komponendid. Melanoomi ja muude vähkidega patsientidel aktiveerib see rada tavaliselt BRAF-geeni (inimese geen, mis kodeerib B-Raf-valku) muteerunud vorme, mis omakorda viib MEK-i aktiveerimiseni ja stimuleerib kasvajarakkude kasvu.

Trametiniib pärsib MEK-i kinaasi aktiivsust ning melanoomi ja mitte-väikerakulise kopsuvähi rakuliinide kasvu koos BRAF V600 geenimutatsiooniga. Aine näitab kasvajavastast toimet melanoomi ksenotransplantaadimudelites koos BRAF V600 geenimutatsiooniga.

BRAF-i geeni mutatsioone täheldatakse mitteväikerakk-kopsuvähi (2% juhtudest) ja adenokartsinoomide korral (kõige sagedamini). Mutatsiooni tüüp V600E moodustab umbes 50% selle geeni kõigist mutatsioonidest mitteväikerakk-kopsuvähi korral; leitakse ka muid mutatsioone, näiteks V600K, mis viib ka BRAF-i konstitutiivse aktivatsiooni arenguni ja on tundlik BRAF-i inhibiitorite suhtes.

Trametiniibi toimemehhanism koos dabrafeniibiga

Dabrafeniib on üks võimsamaid, konkureeriv adenosiinitrifosfaatidega (ATP), selektiivsete kinaaside inhibiitoritega, mis moodustuvad BRAF-geeni (metsiktüüp ja V600), samuti metsiktüüpi C-Raf kinaaside mutatsiooni tulemusena. BRAF-geeni onkogeensete mutatsioonide korral toimub RAS / RAF / MEK / ERK raja konstitutiivne aktiveerimine ja stimuleeritakse kasvajarakkude kasvu.

Kombineeritud ravi dabrafeniibiga sellel signaalirajal tagab kahe kinaasi - MEK ja B-Raf - inhibeerimise, kombineerituna, võrreldes iga komponendi monoteraapiaga, on proliferatiivse signaali juhtivuse efektiivsem pärssimine.

Dabrafeniibi ja trametiniibi samaaegsel kasutamisel on BRAF V600 geenimutatsiooniga mitteväikerakk-kopsuvähi ja melanoomi rakuliinides aditiivne / sünergistlik toime ja viivitatakse resistentsuse tekkimist melanoomi ksenograftides, millel on BRAF V600 geenimutatsioon.

Farmakodünaamilised protsessid

Trametiniib vähendab fosforüülitud ERK aktiivsust nii BRAF V600 muteerunud melanoomi kasvajarakuliinides kui ka mitteväikerakk-kopsuvähi ja melanoomi ksenotransplantaadimudelites.

Trametiniibi kasutamine melanoomiga patsientidel, kellel on mutatsioonid NRAS- ja BRAF-geenides, põhjustab kasvaja biomarkerite doosist sõltuvaid muutusi, sealhulgas p27 (apoptoosi marker) kontsentratsiooni suurenemist ning fosforüülitud ERK ja Ki-67 (kasvajarakkude proliferatsiooni marker) inhibeerimist.

Pärast trametiniibi korduvat kasutamist üks kord päevas annuses 2 mg ületavad aine keskmised kontsentratsiooniväärtused prekliinilise sihtkontsentratsiooni 24-tunnise intervalli jooksul. See tagab MEK signaaliraja püsiva pärssimise.

Farmakokineetika

Pärast trametiniibi suukaudset manustamist saavutatakse C _max (maksimaalne kontsentratsioon) 1,5 tunni jooksul. Pärast ühekordset 2 mg Mekinist'i suukaudset annust on keskmine absoluutne biosaadavus 72% võrreldes intravenoosse manustamisega. Pärast korduvat kasutamist suureneb C _max ja AUC annusega proportsionaalselt (farmakokineetilise kõvera alune pindala "kontsentratsioon - aeg").

Mekinisti korduva kasutamise päevases annuses 2 mg tulemusena olid C _max ja AUC (trametiniibi ekspositsioon) geomeetrilised keskmised väärtused ning kontsentratsioon enne järgmise annuse kasutamist 22,2 ng / ml, 370 ng × h / ml ja 12,1 ng / ml, samas kui _Cmax ja madalaima kontsentratsiooni (1,8) suhe oli madal.

Erinevus erinevate patsientide vahel on väike (alla 28%). Pärast Mekinisti ühe annuse manustamist samaaegselt suure kalorsusega toiduga, mis sisaldab suures koguses rasva, väheneb AUC ja C _max väärtus vastavalt 10 ja 70%, võrreldes nende näitajatega, mida täheldati pärast trametiniibi tühja kõhuga võtmist.

Vereplasma valkudega seondumise aste on kõrge (tasemel 97,4%). V _d (jaotusruumala) pärast aine manustamist intravenoosselt microdose 0,005 mg on 1060 L.

Trametiniibi metabolism toimub peamiselt deatsetüülimise või deatsetüülimise kaudu monoksüdatsiooniga. Seejärel metaboliseeritakse deatsüleeritud metaboliit glükuronidatsiooni teel. Deatsetüülimine on tingitud karboksüülesteraasidest ja võimalikest teistest hüdrolüütilistest isoensüümidest.

Pikaajalisel kasutamisel koguneb üks kord päevas (päevas) 2 mg trametiniibi, keskmine akumulatsioonisuhe on 6,0. Keskmine tulemusnäitaja T _1/2 (poolväärtusaeg) pärast ühekordse annuse võtmist on 127 tundi (5,3 päeva). Tasakaalu kontsentratsioon saavutatakse viieteistkümnendaks päevaks. Trametiniibi kliirens plasmas on 3,21 l / h.

Pärast suukaudset manustamist annuses [¹⁴ C] -märgistusega trametinib kord lahuses kujul pärast kümnepäevast kogumise ajal koguannus eraldatud on madal (kuni 50%), mida seostatakse pikka T _1/2.

Trametiniibi metaboolsete saaduste eritumine toimub peamiselt soolte kaudu (üle 80% radioaktiivsusest leidub väljaheites), väike osa annusest eritub neerude kaudu (kuni 19%). Lähteaine on vähem kui 0,1% neerude kaudu eritatav trametiniib.

Trametiibi (üks kord päevas, 2 mg) ja dabrafeniibi (2 korda päevas, 150 mg) korduv kombineeritud kasutamine suurendab dabrafeniibi AUC-d ja C _max vastavalt 23 ja 16%. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt määrati trametinibi biosaadavuse arvutuslik väike langus, mis vastab AUC väärtuse vähenemisele 12%. Need AUC ja C _max muutused ei ole kliiniliselt olulised.

Puuduvad andmed raske neerukahjustuse ja mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientide farmakokineetiliste parameetrite kohta.

Näidustused kasutamiseks

metastaatiline või mitterekteeritav melanoom BRAF V600 geenimutatsiooniga: monoteraapiana ja kombinatsioonis dabrafeniibiga; Mekinist monoteraapiana haiguse progresseerumise korral BRAF-i inhibiitoritega varasema ravi taustal on ebaefektiivne;
seisund pärast III staadiumi melanoomi täielikku resektsiooni BRAF V600 geenimutatsiooniga: monoteraapiana ja kombinatsioonis dabrafeniibiga; kasutatakse adjuvantraviks;
tavaline mitteväikerakk-kopsuvähk koos BRAF V600 geenimutatsiooniga: Mekinisti kasutatakse raviks kombinatsioonis dabrafeniibiga.

Vastunäidustused

Absoluutne:

võrkkesta veeni oklusioon (RVO);
rasedus ja imetamine;
vanus kuni 18 aastat;
individuaalne sallimatus ravimi komponentide suhtes.

Sugulane (Mekinist määratakse arsti järelevalve alla):

mõõduka ja raske maksafunktsiooni rikkumised;
raske neerukahjustus;
haigused, mis võivad tekkida vasaku vatsakese funktsiooni kahjustusega.

Mekinist, kasutusjuhised: meetod ja annustamine

Mekinisti tablette võetakse suu kaudu koos klaasi veega, eelistatult tund enne sööki või 2 tundi pärast seda.

Ravi peaks läbi viima vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arst.

Enne ravi alustamist (nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis dabrafeniibiga) tuleb BRAF V600 geenimutatsiooni kinnitada valideeritud või heakskiidetud testiga.

Dabrafeniibi tuleb kasutada vastavalt selle juhistes kirjeldatud annustamisskeemile.

Mekinisti võtke 2 mg (maksimaalselt) üks kord päevas. Kui seda kasutatakse koos dabrafeniibiga, on Mekinist soovitatav võtta iga päev samal ajal koos dabrafeniibi hommikuse või õhtuse annusega.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta võimalikult kiiresti, välja arvatud juhul, kui järgmise ühekordse annuse võtmiseni on jäänud vähem kui 12 tundi.

Kui Mekinisti kasutamise perioodil tekivad soovimatud reaktsioonid, on võimalik ravi katkestada, annust vähendada või ravi täielikult tühistada.

Annuse järkjärguline vähendamine eeldab: esimene vähendamine 1,5 mg-ni päevas, teine 1 mg-ni päevas. Mekinisti väiksemat annust ei soovitata.

Annuse kohandamine sõltuvalt kõrvaltoimete raskusastmest (toksilisuse kriteeriumid CTC-AE skaalal):

I või II aste (talutav): ravi jätkamine on näidustatud ilma arsti järelevalve all annust muutmata vastavalt kliinilistele näidustustele;
II (talumatu) või III aste: teraapias on vaja teha paus, kuni häirete raskusaste jõuab 0 - I kraadini. Mekinisti võtmise jätkamisel peate vähendama annust ühe taseme võrra (kuni 1,5 mg päevas);
IV aste: soovitatav on ravi katkestada või teha paus, kuni kõrvaltoimete raskusaste jõuab 0 - I kraadini. Kui jätkate Mekinisti võtmist, peaksite vähendama annust ühe taseme võrra.

Pärast soovimatu reaktsiooni efektiivset korrigeerimist võib ravimi annust samas skeemis korduvalt suurendada.

Kui dabrafeniibiga kombineeritud kasutamisel ilmnevad kõrvaltoimed, tuleb mõlema ravimi annust vähendada ja ravi katkestada või täielikult katkestada. Erandid on järgmised juhtumid (mille korral on vaja ainult Mekinisti annustamisskeemi korrigeerida):

vähenenud LVEF (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon);
OVS ja OPES (võrkkesta pigmendi epiteeli irdumine);
IBL (interstitsiaalne kopsuhaigus), kopsupõletik.

Arvestades LVEF-i asümptomaatilise absoluutse vähenemise enam kui 10% võrra algtasemest, kusjuures väljutusfraktsioon jääb alla normi alumise piiri, tühistatakse Mekinisti kasutamine. Samaaegse ravi korral võib dabrafeniibi jätkata samas annuses. Kui LVEF taastatakse, võib Mekinisti manustamist jätkata ühe taseme võrra vähendatud annuses, patsiendi seisundit hoolikalt jälgides.

Kui vasaku vatsakese düsfunktsioonid vastavad III või IV astmele või kui LVEF väheneb korduvalt, taastamata, tühistatakse Mekinist täielikult.

Kui patsient kaebab nägemisteravuse vähenemise, nägemise kaotuse või ähmastumise eest, tuleb viivitamatult läbi viia oftalmoloogiline uuring. Kui samal ajal tuvastatakse OVS, tühistatakse Mekinist kohe.

OPES-i diagnoosimisel on vaja järgida ravimi annuse kohandamise skeemi:

I aste: raviskeemi ei muudeta ja võrkkesta seisundit tuleb hinnata igakuiselt. Haiguse progresseerumisel on vaja järgida alltoodud juhiseid, Mekinisti kasutamine peatatakse kuni kolmeks nädalaks;
II - III aste: ravimi kasutamine peatatakse kuni kolmeks nädalaks;
II - III aste, mis 3 nädala jooksul paraneb 0 - I kraadini: ravimit saab jätkata annuses, mida vähendatakse 0,5 mg võrra. Kui Mekinisti kasutatakse annuses 1 mg, lõpetatakse ravi;
II - III aste, paranemist 3 nädala jooksul vähemalt I astmeni pole: ravi on täielikult lõpetatud.

IBD või kopsupõletiku kahtluse korral katkestatakse Mekinist kuni kliinilise uuringu läbiviimiseni, sealhulgas uute / progresseeruvate sümptomitega (sh köha, õhupuudus, hüpoksia, pleuraefusioon või infiltraadid) patsiendid. Kui diagnoos kinnitatakse, sealhulgas nende haiguste seos Mekinist-raviga, siis ravim tühistatakse.

Kõrvalmõjud

Võimalike kõrvaltoimete hindamise kriteeriumid sõltuvalt nende arengu sagedusest:> 10% - väga sageli; (> 1% ja 0,1% ning 0,01% ja <0,1%) - harva; <0,01% - väga harva.

Mitteravi või metastaatilise melanoomi monoteraapia

Kõige sagedamini (enam kui 20% juhtudest) tekivad Mekinisti kasutamise taustal sellised häired nagu väsimus, kõhulahtisus, nahalööve, perifeerne turse, aknevormiline dermatiit, iiveldus.

Trametiniibi kliiniliste uuringute käigus viidi läbi kõhulahtisuse ja nahalööbe sümptomaatiline ravi.

Võimalikud rikkumised:

nakkus- ja parasiithaigused: sageli - pustulaarne lööve, paronühhia, follikuliit, nahaaluse koe ja naha sügavate kihtide nakkuslik kahjustus;
immuunsüsteem: harva - ülitundlikkus; häirete võimalik areng palaviku, nahalööbe, maksaensüümide aktiivsuse suurenemise, nägemiskahjustuse kujul;
vere ja lümfisüsteem: sageli - aneemia;
nägemisorgan: sageli - periorbitaalne ödeem, halvenenud ja hägune nägemine; harva - RVO, korioretinopaatia, võrkkesta irdumine, nägemisnärvi pea turse;
ainevahetus ja toitumine: sageli - dehüdratsioon;
anumad: väga sageli - verejooks, arteriaalne hüpertensioon; enamikul juhtudel oli verejooks kerge, kuid on teatatud raskest kulgemisest, mis on määratletud sümptomaatilise verejooksuna elundis või keha kriitilises piirkonnas, samuti koljusisene verejooks, mis lõpeb surmaga; sageli - lümfiturse;
süda: sageli - väljutusfraktsiooni vähenemine, vasaku vatsakese düsfunktsioon, bradükardia; harva - südamepuudulikkus;
seedesüsteem: väga sageli - suukuivus, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, iiveldus; sageli stomatiit; harva - koliit, seedetrakti perforatsioon;
hingamissüsteem: väga sageli - õhupuudus, köha; sageli - kopsupõletik, ninaverejooks; harva - IBL;
lihas-skeleti ja sidekude: sageli - kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine veres; harva - rabdomüolüüs;
nahk ja nahaalused koed: väga sageli - alopeetsia, naha sügelus, kuiv nahk, lööve, aknevormiline dermatiit; sageli - nahalõhed, erüteem, naha koorumine, peopesa-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom;
instrumentaalsed ja laboratoorsed andmed: sageli - alaniinaminotransferaasi, aspartaataminotransferaasi, leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine;
üldised häired; väga sageli - palavik, perifeerne turse, suurenenud väsimus; sageli - asteenia, limaskestade põletik, näo turse.

Mitterekteeritava või metastaatilise melanoomi ravi trametiniibiga kombinatsioonis dabrafeniibiga

Kõige sagedamini (≥ 20% patsientidest) tekkisid järgmised häired: köha, nahalööve, palavik, väsimus, peavalu, oksendamine, iiveldus, külmavärinad, kõhulahtisus, artralgia, hüpertensioon, perifeerne turse.

Võimalikud rikkumised (kliiniliste uuringute MEK 115306 ja MEK116513 koondandmete põhjal n = 559):

pahaloomulised, healoomulised ja täpsustamata kasvajad (sh polüübid ja tsüstid): sageli - SCRC (naha lamerakk-kartsinoom), papilloom (sh naha papilloom), seborroiline keratoos; harva - primaarse melanoomi uus fookus, akrohordon;
nakkus- ja parasiithaigused: väga sageli - ninaneelupõletik; sageli - kuseteede infektsioonid, paronühhia, follikuliit, pannikuliit, pustulaarne lööve;
immuunsüsteem: harva - ülitundlikkus;
vere ja lümfisüsteem: sageli - neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia;
närvisüsteem: väga sageli - pearinglus, peavalu;
lihas-skeleti süsteem: väga sageli - müalgia, artralgia, jäsemevalu; sageli - kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine veres, lihasspasmid; harva - rabdomüolüüs;
nahk ja nahaalune kude: väga sageli - nahalööve ja sügelus, kuiv nahk, aknevormiline dermatiit; sageli - öine higistamine, hüperkeratoos, alopeetsia, erüteem, aktiiniline keratoos, nahakahjustused, naha pindmised praod, pannikuliit, peopesa-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom, hüperhidroos;
nägemisorgan: sageli - halvenenud ja hägune nägemine; harva - uveiit, korioretinopaatia, periorbitaalne ödeem, võrkkesta irdumine;
anumad: väga sageli - verejooks, arteriaalne hüpertensioon; sageli - arteriaalne hüpotensioon; harva - lümfiturse;
süda: sageli - bradükardia, väljutusfraktsiooni vähenemine; harva - südamepuudulikkus, vasaku vatsakese düsfunktsioon;
seedesüsteem: väga sageli - kõhukinnisus, kõhuvalu, oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus; sageli - stomatiit, suukuivus; harva - seedetrakti perforatsioon, pankreatiit;
hingamissüsteem: väga sageli - köha; sageli - õhupuudus; harva - kopsupõletik, IBL;
neerud ja kuseteed: sageli - neerupuudulikkus; harva - äge neerupuudulikkus, nefriit;
ainevahetus ja toitumine: väga sageli - isutus; sageli - hüponatreemia, hüpofosfateemia, hüperglükeemia;
laboratoorsed ja instrumentaalsed andmed: väga sageli - aspartaataminotransferaasi ja alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine; sageli - gamma-glutamüültransferaasi ja leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres;
üldised häired: väga sageli - perifeerne turse, väsimus, palavik, limaskestade põletik, asteenia, külmavärinad; sageli - näo turse, gripilaadne sündroom.

Melanoomi adjuvantravi trametiniibiga kombinatsioonis dabrafeniibiga

Mekinisti ja dabrafeniibi kombineeritud kasutamisel täheldati kõige sagedamini (> 20% patsientidest) palaviku, nahalööbe, peavalu, suurenenud väsimuse, iivelduse, külmavärinate, oksendamise, kõhulahtisuse, müalgia ja artralgia arengut.

Võimalikud rikkumised (vastavalt kliiniliste uuringute andmetele m = 435):

vere ja lümfisüsteem: väga sageli - neutropeenia (sealhulgas febriilne neutropeenia, samuti neutropeenia kriteeriumidele vastavate neutrofiilide arvu vähenemise juhtumid);
lihas-skeleti süsteem: väga sageli - müalgia (sealhulgas lihas-skeleti ja rindkerevalu), artralgia, lihasspasmid (sh lihasjäikus), jäsemevalu; harva - rabdomüolüüs;
infektsioonid ja invasioonid: väga sageli - nasofarüngiit (sealhulgas farüngiit);
nägemisorgan: sageli - korioretinopaatia (sh korioretinaalsed häired), võrkkesta irdumine (sh OPES makula piirkonnas ja OPES), uveiit;
neerud ja kuseteed: harva - neerupuudulikkus;
nahk ja nahaalune kude: väga sageli - kuiv nahk (sh kseroderma ja kseroos), nahalööve (sh erütematoosne, sügelev, makulopapulaarne, generaliseerunud, makulaarne, vesikulaarne, nodulaarne, pustulaarne), aknevormiline dermatiit, sügelus (sh suguelundid) ja suguelundid erüteem (sealhulgas üldistatud); sageli - peopesa-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom;
hingamissüsteem: väga sageli - köha (sealhulgas produktiivne);
anumad: väga sageli - verejooks (see häire hõlmab arvukalt seisundeid, mida ühendab üldmõiste "verejooks"), arteriaalne hüpertensioon (sealhulgas hüpertensiivne kriis);
seedesüsteem: väga sageli - kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu (ülakõhus ja alakõhus kaasa arvatud), oksendamine, kõhukinnisus;
laboratoorsed ja instrumentaalsed andmed: väga sageli - alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (sealhulgas maksafunktsiooni testide suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine veres, maksafunktsiooni testide muutused); sageli - väljutusfraktsiooni vähenemine, leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine;
üldised häired: väga sageli - külmavärinad, gripilaadsed haigused, palavik (sh hüperpüreksia), perifeerne turse (sealhulgas turse), suurenenud väsimus (sh kehv tervis ja asteenia).

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi ravi trametiniibiga kombinatsioonis dabrafeniibiga

Kõige sagedamini (> 20% patsientidest) täheldati Mekinisti koos dabrafeniibiga tavalise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks oksendamise, kõhulahtisuse, perifeersete tursete, palaviku, iivelduse, halva söögiisu, naha kuivuse, köha, külmavärinad, asteenia, suurenenud väsimuse tekkimist., õhupuudus, nahalööve.

Võimalikud rikkumised:

pahaloomulised, healoomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas polüübid ja tsüstid): sageli - SCRC;
seedesüsteem: väga sageli - oksendamine, iiveldus, isutus, kõhulahtisus, kõhukinnisus; sageli - äge pankreatiit;
lihas-skeleti ja sidekude: väga sageli - artralgia, lihasspasm, müalgia;
nägemisorgan: sageli - võrkkesta irdumine / võrkkesta pigmendi epiteel;
vere ja lümfisüsteem: väga sageli - neutropeenia (sealhulgas neutropeenia ja neutrofiilide arvu vähenemine, mis kvalifitseerub neutropeeniaks); sageli - leukopeenia;
neerud ja kuseteed: sageli - tubulointerstitiaalne nefriit, neerupuudulikkus;
närvisüsteem: väga sageli - pearinglus, peavalu;
süda: sageli - väljutusfraktsiooni vähenemine;
anumad: väga sageli - arteriaalne hüpotensioon, verejooks; sageli - arteriaalne hüpertensioon, kopsuemboolia;
nahk ja nahaalused koed: väga sageli - kuiv nahk, punetus, sügelus (sh sügelus, silmade sügelus, üldine sügelus), nahalööve (sh lööve, generaliseerunud, papulaarne, makulopapulaarne, makulaarne, pustulaarne lööve), hüperkeratoos (sh aktiiniline hüperkeratoos) hüperkeratoos, follikulaarne ja seborröa);
ainevahetus ja toitumine: väga sageli - hüponatreemia; sageli - dehüdratsioon;
laboratoorsed ja instrumentaalsed andmed: leeliselise fosfataasi, aspartaataminotransferaasi ja alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine;
üldised häired: väga sageli - asteenia (sealhulgas heaolu halvenemine ja suurenenud väsimus), palavik, külmavärinad, tursed (sealhulgas perifeerne turse ja üldine turse).

Üleannustamine

Kliiniliste uuringute läbiviimisel ei ole registreeritud Mekinisti kasutamist annustes, mis on suuremad kui 4 mg üks kord päevas. Uuringutes uuriti trametinibi 4 mg suukaudset manustamist üks kord päevas ja 10 mg küllastusannust üks kord päevas kahe järjestikuse päeva jooksul.

Trametiniibi üleannustamise korral pole spetsiifilist ravi. Ravi peaks olema kooskõlas riikliku mürgistustõrjekeskuse soovitustega või kliiniliste ilmingutega. Vajadusel viiakse seisundi kontrolli all läbi toetav ravi.

Trametiniib seondub vereplasma valkudega suurel määral, mistõttu hemodialüüs ei suurenda selle eritumist.

erijuhised

Mekinisti kasutamise efektiivsust ja ohutust BRAF V600 mutatsiooniga patsientidel ei ole uuritud.

Kliiniliste uuringute käigus täheldati LVEF-i vähenemist. Mekinistiga nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis dabrafeniibiga ravitud patsientide keskmine aeg vasaku vatsakese düsfunktsiooni, LVEF-i vähenemise või südamepuudulikkuse tekkeni on 2–5 kuud. Haiguste taustal, mis võivad tekkida vasaku vatsakese funktsiooni kahjustuse korral, tuleb Mekinist välja kirjutada ettevaatusega. Kõigi patsientide LVEF-i tuleb hinnata enne ravi alustamist ja ka perioodiliselt 8 nädala jooksul alates ravi algusest ning seejärel vastavalt kliinilistele näidustustele kogu ravimi kasutamise perioodil.

Mekinisti (kombineeritud kasutamine või monoteraapia) kasutamisel on teatatud tõsistest hemorraagiliste nähtuste tekkimise juhtudest. On teateid surmaga lõppenud koljusisese verejooksu juhtude kohta, mida saab ravida mittelekasvava või metastaatilise melanoomi ja kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi ravis. Melanoomi adjuvantravi kliinilises uuringus ei teatatud surmavast verejooksust. Verejooksu nähtude ilmnemisel peab patsient viivitamatult pöörduma arsti poole.

Olemasoleva arteriaalse hüpertensiooniga või ilma, raviperioodil täheldati vererõhu tõusu episoode. Vererõhku tuleb mõõta enne kuuri algust ja edasi ravi ajal; vajadusel tuleb hüpertensiooni jälgida tavapärase raviga.

Patsiendid, kellel tekkis Mekinisti kasutamise ajal kopsupõletik või IBD, vajasid haiglaravi. Keskmine aeg nende häirete esimeste sümptomiteni jääb vahemikku 60–172 päeva, keskmiselt 160 päeva. Kui on kahtlus kopsupõletiku või IBD arengus, tühistatakse Mekinist kuni diagnoosi selgitamiseni. See kehtib patsientide kohta, kellel on uued või progresseeruvad sümptomid, sealhulgas hingeldus, köha, hüpoksia, infiltraadid ja pleuraefusioon. Kui diagnoos kinnitatakse, lõpetatakse ravimi kasutamine.

Rabdomüolüüsi tekkimise kohta on teavet, samas kui mõned patsiendid võivad Mekinisti jätkata. Raskematel juhtudel oli vaja haiglaravi, ravi katkestamine või täielik tühistamine. Selle häire sümptomite ilmnemisel tuleb läbi viia asjakohane uuring ja ravi.

Mekinist-ravi ajal ilmnesid nägemishäired, sealhulgas korioretinopaatia, RVO ja OPES. Kliinilistes uuringutes on registreeritud nägemisteravuse langus, hägune nägemine ja muud nägemissüsteemi häired. RVO anamneesiga patsientidel ei ole seda ravimit soovitatav kasutada. Enne Mekinisti võtmist tuleb läbi viia põhjalik oftalmoloogiline uuring, kui kliiniline vajadus on olemas (sh juhul, kui ravi ajal on tekkinud nägemishäireid), tuleb seda korrata. Võrkkesta kahjustuse avastamise korral lõpetatakse ravimi kasutamine koheselt. Vaja on konsultatsiooni võrkkesta spetsialistiga.

Mekinisti kliinilistes uuringutes täheldati nahalöövet ligikaudu 60% -l patsientidest, kes said ravimit monoteraapiana, ja 30% -l patsientidest, kes said kombinatsioonravi dabrafeniibiga. Kõige sagedamini oli nahalööve I või II raskusastmega ega vajanud annuse vähendamist / ravi katkestamist.

Mekinisti kasutamisel, sealhulgas kombinatsioonis dabrafeniibiga, täheldati DVT (süvaveenitromboos) ja PE (kopsuemboolia) arengut. Nende haiguste esimeste sümptomite ilmnemisel on tungiv vajadus otsida abi arstilt.

Kliiniliste uuringute käigus täheldati maksahaigusi. Sellega seoses on 6 kuu jooksul vaja maksafunktsiooni jälgida iga 4 nädala tagant. Täiendav kontroll viiakse läbi kliiniliste näidustuste olemasolul.

Mekinisti võtvatel patsientidel täheldati palaviku arengut, sagedamini kui seda kasutati kompleksravi osana. Palavik võib esineda koos tugeva treemori, arteriaalse hüpotensiooni ja dehüdratsiooniga, harvadel juhtudel võib tekkida äge neerupuudulikkus. Raske palaviku episoodide ajal ja pärast neid on vaja jälgida seerumi kreatiniini kontsentratsiooni veres ja muid neerufunktsiooni näitajaid. On teateid mitteinfektsioosse etioloogiaga raskest palavikupalavikust. Kliiniliste uuringute käigus on neid seisundeid edukalt ravitud dabrafeniibi annuse kohandamise ja / või ravi katkestamisega säilitusraviga.

Mekinisti kasutamise ajal, sealhulgas kombinatsioonis dabrafeniibiga, on teatatud surmaga lõppenud seedetrakti perforatsioonist ja koliidist. Patsientidel, kellel on seedetrakti perforatsiooni riskifaktorid, sealhulgas koormatud anamneesis divertikuliit, metastaasid seedetraktis, samuti kombinatsioonis teiste ravimitega, millel on kindlaks tehtud seedetrakti perforatsiooni oht, tuleb ravi Mekinistiga läbi viia ettevaatusega. Kui ilmnevad koliidi sümptomid või seedetrakti perforatsioon, pöörduge viivitamatult arsti poole.

Mõju sõidukite juhtimise võimele ja keerukatele mehhanismidele

Ravi ajal sõidukite juhtimise võimet tuleb hinnata individuaalselt, lähtudes patsiendi üldisest seisundist ja trametiniibi toksilisuse profiilist.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Mekinisti raseduse / imetamise ajal ei määrata.

Loomadel teostatud trametiniibi uuringutes tuvastati aine reproduktiivtoksilisus. Puuduvad andmed ravi kohta raseduse ajal inimestel. Loomadel on trametiniibi kasutamisel täheldatud ema toksilisust ja toksilisust arenevale lootele. Aine kontsentratsioonil 0,3 ja 1,8 korda suurem kui inimesel kasutatuna maksimaalse soovitatud ööpäevase annusega 2 mg, registreeriti loomkatsetes loote kaalu vähenemine ja implantatsioonijärgsete kadude sageduse suurenemine. Teise liigi loomadega läbi viidud uuringutes on kindlaks tehtud madal sünnikaal, implantatsioonijärgsete kadude sageduse suurenemine ja luustumise variatsioonide areng.

Naist tuleks teavitada olemasolevast ohust loote arengule.

Puuduvad tõendid trametiniibi eritumise kohta rinnapiimas või selle ümberlükkamiseks. Puudub teave Mekinisti mõju kohta rinnapiima saavatele lastele ja selle mõju kohta rinnapiima tootmisele, kuid seda ohtu ei saa välistada.

Imetavat ema tuleks hoiatada olemasoleva ohu eest lapsele. Tuleb hinnata imetamise kasulikkust lapsele ja ravi olulisust emale.

Säilinud reproduktiivse potentsiaaliga naisi tuleb teavitada trametiniibi kahjulikust mõjust arenevale lootele, mis on tuvastatud loomkatsetes, ning kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid Mekinisti kasutamise ajal ja vähemalt 4 kuud pärast ravi lõpetamist.

Dabrafeniib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, mida tuleb kombineeritud ravi läbiviimisel arvestada. Soovitatav on kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid meetodeid, näiteks barjäärimeetodeid.

Puudub teave Mekinisti mõju kohta inimese viljakusele. Fertiilsusuuringuid loomadel ei tehtud, kuid täheldati emaste reproduktiivsüsteemi kõrvaltoimete arengut. Tuleb meeles pidada, et mekinist inimestel võib viljakust negatiivselt mõjutada.

Lapsepõlves kasutamine

Mekinisti kasutamise ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud, seetõttu ei määrata seda ravimit alla 18-aastastele patsientidele.

Neerufunktsiooni kahjustusega

Mekinisti määratakse ettevaatusega tõsise neerufunktsiooni häirega patsientidele.

Maksafunktsiooni rikkumiste korral

Mekinisti määratakse mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidele ettevaatusega.

Ravimite koostoimed

Trametiniibi ravimite koostoimed teiste ravimite / ainetega on ebatõenäolised.

Dabrafeniibi ja trametiniibi korduval samaaegsel kasutamisel suureneb dabrafeniibi AUC ja C _max vastavalt 23 ja 16%. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt on ka trametiniibi biosaadavus veidi vähenenud, mis vastab selle AUC vähenemisele 12%.

Need muutused dabrafeniibi ja trametiniibi farmakokineetilistes protsessides ei ole kliiniliselt olulised. Andmed dabrafeniibi koostoime kohta teiste ravimitega on toodud selle kasutamise juhistes.

Analoogid

Mekinisti analoog on Tafinlar Combo.

Ladustamistingimused

Hoida temperatuuril 2–8 ° C originaalpakendis. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Pärast pudeli avamist võib ravimit hoida temperatuuril kuni 30 ° C kuni 30 päeva.

Kõlblikkusaeg on 2 aastat.

Apteekidest väljastamise tingimused

Välja antud retsepti alusel.

Arvustused Mekinisti kohta

Kõige sagedamini leitakse Mekinisti kohta ülevaateid vähihaigete suhtlusfoorumitest. Patsiendid märgivad, et ravim on efektiivne BRAF V600 geeni mutatsioonide vastu. Enamasti arutatakse võimalust saada ravimit föderaalse hüvitise alusel, kuna selle maksumus on nii kõrge, et see muudab Mekinisti paljudele patsientidele praktiliselt kättesaamatuks.

Talutavus ja terapeutiline toime sõltuvad erinevatest teguritest, seetõttu on neil individuaalne varieeruvus suur.