Stivarga

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-12-15 07:39

Stivarga: kasutusjuhised ja ülevaated

1. Väljalaske vorm ja koostis
2. Farmakoloogilised omadused
3. Näidustused kasutamiseks
4. Vastunäidustused
5. Kasutamismeetod ja annustamine
6. Kõrvaltoimed
7. Üleannustamine
8. Erijuhised
9. Rakendamine raseduse ja imetamise ajal
10. Kasutamine lapsepõlves
11. Neerufunktsiooni kahjustuse korral
12. Maksafunktsiooni rikkumiste eest
13. Kasutamine eakatel
14. Ravimite koostoimed
15. Analoogid
16. Ladustamistingimused
17. Apteekidest väljastamise tingimused
18. Ülevaated
19. Hind apteekides

Ladinakeelne nimi: Stivarga

ATX-kood: L01XE21

Toimeaine: regorafeniib (regorafeniib)

Tootja: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Saksamaa)

Kirjeldus ja fotovärskendus: 27.11.2018

Õhukese polümeerikattega tabletid, Stivarga

Stivarga on vähivastane ravim, valgukinaasi inhibiitor.

Väljalaske vorm ja koostis

Annustamisvorm - õhukese polümeerikattega tabletid: heleroosa, ovaalne; ühele küljele reljeefne - BAYER, teisele - "40" (28 tabletti + 1 kuivatusaine valges läbipaistmatus polüetüleenpudelis, pitseeritud lapsekindla lukuga keeratava korgiga, varustatud tihendiga; pappkarbis 1 või 3 pudelit ja juhised Stivarga kasutamise kohta).

1 tableti koostis:

toimeaine: regorafeniib - 40 mg;
abiained: naatriumkroskarmelloos - 154 mg, povidoon-25 - 160 mg, magneesiumstearaat - 3,6 mg, kolloidne ränidioksiid - 2,4 mg, MCC (mikrokristalne tselluloos) - 100 mg;
kilekest: opadry II ^TM 85G35294 roosa [punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172), makrogool / PEG 3350, letsitiin, osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), talk] - 12 mg.

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika

Regorafeniibi toimemehhanism põhineb selle inhibeerival toimel arvukate proteiinkinaaside, sealhulgas kasvaja angiogeneesis (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogeneesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF ja BRAF ^v600E), ja sisaldub ka kasvaja mikrokeskkonnas (PDGFR, FGFR).

Näiteks pärsib regorafeniib mutantset kinaasi KIT, mis on seedetrakti strooma kasvajate (GIT) arengu peamine onkogeenne tegur, blokeerides seeläbi kasvajarakkude paljunemise. Prekliiniliste uuringute tulemuste kohaselt leiti, et regorafeniibil on väljendunud kasvajavastane toime, mida on demonstreeritud paljudes kasvajamudelites (sealhulgas seedetrakti strooma kasvajate ja pärasoolevähi korral). Stivarga toime on tingitud antiangiogeensest ja antiproliferatiivsest toimest. Lisaks avaldab regorafeniib in vivo antimetastaatilisi toimeid. Selle peamised metaboliidid M-2 ja M-5 on oma efektiivsuse poolest võrreldavad regorafeniibi in vitro ja in vivo mudelites.

Farmakokineetika

Stivarga peamised farmakokineetilised omadused:

imendumine: pärast regorafeniibi tablettide võtmist on regorafeniibi suukaudse lahuse vormis keskmine suhteline biosaadavus 69-83%. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C _max) regorafeniib, ligikaudu 2,5 mg / l, saavutatakse 3-4 tundi pärast 160 mg ühekordse annuse (4 tabletti 40 mg) suukaudset manustamist. Regorafeniibi ja selle peamiste metaboliitide M-2 (N-oksiid) ja M-5 (N-oksiid ja N-desmetüül) kõrgeim tase, millel on farmakoloogiline aktiivsus, on täheldatud Stivarga võtmisel pärast hommikusööki, mis sisaldab väikest kogust rasva, võrreldes tabletid pärast hommikusööki suure rasvasisaldusega või tühja kõhuga. Võrreldes ravimi tühja kõhuga võtmisega suureneb regorafeniibi kontsentratsioon pärast suure rasvasisaldusega hommikusööki 48%, pärast madala rasvasisaldusega hommikusööki - 36%. Stivarga võtmisel pärast madala rasvasisaldusega hommikusööki on regorafeniibi aktiivsete metaboliitide (M-2 ja M-5) kokkupuude suurem ning pärast rasvarikka hommikusööki väiksem.kui tühja kõhuga võttes;
Jaotus: pärast Stivarga 24-tunnist võtmist regorafeniibi ja selle peamiste metaboliitide farmakokineetilises kõveras "kontsentratsioon - aeg" eristatakse mitmeid piike, mis on tingitud regorafeniibi maksa-soolte retsirkulatsioonist. In vitro on ainel kõrge seos vereplasma valkudega - tasemel 99,5% on selle aktiivsete metaboliitide M-2 ja M-5 seos verevalkudega kõrgem ning vastavalt 99,8% ja 99,95%;
biotransformatsioon: regorafeniib metaboliseeritakse peamiselt maksas oksüdeerimise teel CYP3A4 isoensüümi osalusel, samuti glükuronidatsiooni teel ensüümi UGT1A9 osalusel kahe peamise ja kuue sekundaarse farmakoloogiliselt inaktiivse metaboliidi moodustumisega. Regorafeniibi peamiste vereringes olevate plasma metaboliitide (M-2 ja M-5) farmakoloogiline aktiivsus ja nende statsionaarne kontsentratsioon veres (C _ss) on regorafeniibiga sarnane. Seedetrakti mikrofloora mõjul on metaboliidid võimelised taastuma ja läbima hüdrolüüsi, misjärel on võimalik konjugeerimata ravimi ja selle metaboliitide uuesti imendumine, nn. maksa-soolte retsirkulatsioon;
eritumine: pärast Stivarga suukaudset manustamist on regorafeniibi ja aktiivse metaboliidi M-2 eliminatsiooni poolväärtusaeg (T _1/2) plasmast 20-30 tundi. Metaboliidi M-5 puhul on see näitaja ligikaudu 60 tundi (vahemikus 40 kuni 100 tundi). Kuni 90% radioaktiivselt märgistatud ravimi annusest eritub 12 päeva jooksul pärast manustamist: 71% eritub soolestiku kaudu (algse ühendina - 47%, metaboliitidena - 24%), umbes 19% elimineeritakse neerude kaudu glükuroniididena. Glükuroniidide eritumine neerude kaudu tasakaaluseisundis on vähenenud ja on <10%. Väljaheites leiduv lähteaine võib olla glükuroniidide seedetrakti lagundamise produkt, M-2 metaboliidi (N-oksiid) redutseerimise tulemus või ülejäänud osa imendumata ravimist.

Jõudes C _{ss, siis} süsteemne toime Regorafeniib võtmisel annuses kuni 60 mg (1,5 tabletid) suureneb proportsionaalselt; võtmisel Suuremates annustes see sõltuvus on väiksem proportsionaalne. Aine kumulatsioon Cs saavutamisel _on umbes 2 korda suurem kui selle plasmatase, mis vastab T _1/2 ja Stivarga võtmise sagedusele.

Regorafeniibi suukaudne manustamine annuses 160 mg (4 tabletti) annab vereplasmas keskmise C _s-i 3,9 mg / l (8,1 μmol). Regorafeniibi C _{max ja} regorafeniibi C _min plasmakorrelatsioon on väiksem kui 2.

Mõlemat aktiivset metaboliiti (nii M-2 kui ka M-5) iseloomustab mittelineaarne akumulatsioon vereplasmas. Regorafeniibi ühekordse annuse tõttu on nende kontsentratsioonid algühendi omast palju madalamad. Mis pikaajalisel kasutamisel C _ss metaboliitide ja Regorafeniib on võrreldavad.

Farmakokineetiliste parameetrite tunnused erinevatele patsientide rühmadele:

maksafunktsiooni kahjustus: kerge kuni mõõdukas maksapuudulikkus (Child-Pugh ’klassifikatsiooni järgi A- ja B-klass) - regorafeniibi farmakokineetilised parameetrid ei erine normaalse maksafunktsiooniga patsientide omadest. Raske maksapuudulikkus (Child-Pugh klass C) - regorafeniibi farmakokineetikat ei ole uuritud. Kuna maks mängib olulist rolli regorafeniibi eritumises, võib Stivarga toime tugevalt kahjustatud patsientidel tugevneda;
neerufunktsiooni kahjustus: kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus - tasakaalus ei erine regorafeniibi ja selle metaboliitide M-2 ja M-5 ekspositsioon normaalse neerufunktsiooniga patsientide ekspositsioonist. Raske või lõppstaadiumis neerupuudulikkus - regorafeniibi farmakokineetikat ei ole uuritud;
kõrge vanus: vanusevahemikus 29–85 aastat ei leitud patsiendi vanuse mõju Stivarga farmakokineetikale;
rahvus, sugu: sõltuvalt patsiendi rassist ja soost ei olnud regorafeniibi farmakokineetikas erinevusi;
südame aktiivsuse elektrofüsioloogilised aspektid (QT-intervalli pikenemine): vähipatsientidel ei ilmnenud QT-intervalli pikenemist tasakaaluolekus Stivarga võtmisel annuses 160 mg (4 tabletti).

Näidustused kasutamiseks

Stivargi soovitatakse metastaatilise jämesoolevähi raviks patsientidel, kes on juba läbinud fluoropürimidiinravimitega keemiaravi või pole seda näidustanud. Stivarga kasutatakse vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) ja epidermise kasvufaktori retseptorite (EGFR) raviks.

Ravim on ette nähtud mittetoimivate või metastaatiliste seedetrakti strooma kasvajate raviks, kui need progresseeruvad ravi ajal imatiniibi ja sunitiniibiga või kui patsient seda tüüpi ravi ei talu.

Stivarga manustamine on näidustatud hepatotsellulaarse kartsinoomi korral patsientidel, kes on juba sorafeniibiga ravikuuri läbinud.

Vastunäidustused

Absoluutne:

maksapuudulikkuse klass C (raske) vastavalt Child-Pugh klassifikatsioonile;
neerupuudulikkus lõppstaadiumis (kliinilise kasutamise kogemus puudub);
raseduse ja imetamise periood (imetamine);
lapsed ja alla 18-aastased noorukid;
individuaalne ülitundlikkus regorafeniibi, samuti ravimi mis tahes muu komponendi suhtes.

Suhtelised vastunäidustused, mille korral Stivargat tuleks kasutada ettevaatusega:

A- ja B-klassi maksakahjustus (kerge ja mõõdukas) vastavalt Child-Pugh klassifikatsioonile;
verejooksu riskitegurite olemasolu, kombineeritud kasutamine antikoagulantide ja muude verejooksu riski suurendavate ravimitega;
Südame isheemiatõbi (isheemiline südamehaigus).

Stivarga, kasutusjuhised: meetod ja annustamine

Tabletid on ette nähtud suukaudseks manustamiseks, need tuleb tervelt alla neelata ja veega maha pesta.

Stivarga võib välja kirjutada ainult vähivastase ravi kogemustega arst.

Kursuse kestus on 4 nädalat ja see hõlmab 3-nädalast ravimi võtmise perioodi soovitatud päevaannuses 160 mg (4 tabletti 40 mg) ja nädalast pausi Stivarga võtmisel (4. nädalal alates ravi algusest).

Tablette võetakse iga päev korraga, korraga, pärast sööki, mis sisaldab vähe (vähem kui 30%) rasva.

Kui järgmine Stivarga tarbimine jääb vahele, tuleb pill võtta samal päeval, niipea kui patsient sellest mäletab. Ravimi unustatud annuse kompenseerimiseks ei saa ühel päeval võtta topeltannust.

Kui pärast ravimi võtmist tekib oksendamine, ärge võtke täiendavat Stivarga tabletti.

Ravi on soovitatav jätkata seni, kuni säilib ravimi kliiniline efektiivsus või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksiline toime.

Regorafeniibi maksimaalne terapeutiline annus on 160 mg (4 tabletti). Subjektiivne tolerantsus ja ravi ohutus võivad vajada Stivarga ajutist lõpetamist ja / või annuse vähendamist. Annuse kohandamise igas etapis vähendatakse seda 40 mg (1 tablett) võrra, väikseim soovitatav päevane annus on 80 mg.

Kliinilistes uuringutes ei olnud regorafeniibi ohutuses ja efektiivsuses olulisi erinevusi sõltuvalt patsiendi soost või rahvusest, mistõttu ei ole vaja Stivarga annust kohandada, võttes arvesse neid erinevusi.

Kõrvalmõjud

Stivarga üldist ohutusprofiili hindavates platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes osales üle 4,8 tuhande patsiendi, kes said ravi haiguse III faasis. Rühma kuulus 636 metastaatilise jämesoolevähiga patsienti, 132 GIST-ga (seedetrakti stroomakasvaja) ja 374 hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsienti.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (100st patsiendist 30 või enamal juhul) olid asteenia, väsimus, peopesa-plantaarne erütrodüsesteesia, düsfoonia, kõhulahtisus, söögiisu / toidu vähenemine, vererõhu tõus (BP), nakkuslikud kahjustused.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid maksakahjustus, seedetrakti perforatsioon ja verejooks.

Ravimi Stivarga kasutamisel kliinilistes uuringutes täheldati allpool loetletud inimese süsteemide ja elundite kõrvaltoimeid (jaotatuna registreerimissageduse järgi vastavalt järgmisele skaalale: väga sageli - üle 0,1; sageli - 0,01–0,1; harva - 0,001–0,01; harva - 0,0001–0,001):

vere ja lümfisüsteem: väga sageli - trombotsütopeenia, aneemia; sageli - leukopeenia;
kardiovaskulaarne süsteem: väga sageli - verejooks ¹, vererõhu tõus; harva - müokardiinfarkt, südame isheemiatõbi, hüpertensiivne kriis;
hingamissüsteem, rindkere ja keskseinandi organid: väga sageli - düsfoonia;
Seedetrakt: väga sageli - kõhulahtisus, stomatiit, iiveldus / oksendamine; sageli - ageusia (düsgeusia), suu limaskesta kuivus, gastroösofageaalne refluks, gastroenteriit; harva - seedetrakti perforatsioon ¹, mao ja soolte fistulid;
nahk ja nahaalune kude: väga sageli - LPS (palm-plantaarne sündroom), nahalööbed, alopeetsia; sageli - suurenenud kuiv nahk, eksfoliatiivne dermatiit; harva - onühhomükoos, multiformne erüteem; harva - Stevensi-Johnsoni sündroom, Lyelli sündroom (toksiline epidermaalne nekrolüüs);
maksa- ja sapiteede süsteem: väga sageli - hüperbilirubineemia; sageli - maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine; harva - raske maksa düsfunktsioon ^{1 *};
närvisüsteem: väga sageli - tsefalalgia (peavalu); sageli värisemine; harva - pöörduv tagumine entsefalopaatia (sündroom);
neerud ja kuseteed: sageli - proteinuuria;
lihas-skeleti ja sidekude: sageli - lihaste jäikus;
endokriinsüsteem: sageli - hüpotüreoidism;
ainevahetus ja toitumine: väga sageli - vähenenud söögiisu / toidu tarbimine; sageli - hüpofosfateemia, hüpokaleemia, hüpokaltseemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia, hüperurikeemia;
laboratoorsete ja instrumentaalsete uuringute andmed: väga sageli - kehakaalu langus; sageli - amülaasi ja lipaasi aktiivsuse suurenemine, rahvusvahelise normaliseeritud suhte (MHO) kõrvalekalle normist;
healoomulised, pahaloomulised, täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid): harva - naha keratoakantoom, lamerakk-nahavähk;
infektsioonid ja infestatsioonid: väga sageli - nakkuslikud kahjustused;
üldised häired: väga sageli - asteenia / üldine nõrkus, hüpertermia, mitmesuguse lokaliseerimise valu, limaskestade põletik.

¹ Kõrvaltoimete tagajärjel on teatatud surmast.

^** Vastab meditsiinilise maksakahjustuse rahvusvahelise eksperdirühma kriteeriumidele.

Kliiniliste uuringute kohaselt:

maksa düsfunktsioon: enamikus episoodides tekkis maksa düsfunktsioon esimese 2 ravikuuga ja seda iseloomustas hepatotsüütide kahjustus maksa transaminaaside aktiivsuse samaaegse suurenemisega, mis on üle 20 korra kõrgem kui ULN, ja bilirubiini taseme tõus. Stivarga't saanud Jaapani kodakondsusega patsientidel täheldati surmaga lõppenud raskeid maksakahjustusi sagedamini kui teistest rahvustest patsientidel (vastavalt umbes 1,5% ja alla 0,1%);
verejooks: vastavalt Stivarga-ravi saanud patsientide platseebokontrollitud III faasi uuringute tulemustele oli verejooksude üldine esinemissagedus 18,2%, platseebogrupis - 9,5%. Enamasti oli verejooks kerge (1.) või mõõduka (2.) raskusastmega - 15,2%. Kõige sagedamini täheldati ninaverejooksu - 6,1%. Verekaotuse tagajärjel suri harva - 0,7% ja see oli seotud peamiselt seede-, hingamis- ja urogenitaalsüsteemi kahjustustega;
Nakkuslikud kahjustused: III faasi platseebokontrolliga uuringutes olid Stivarga'ga ravitud patsientidel nakkushaigused tõenäolisemad kui platseebogrupis (vastavalt 31,6% ja 17,2%). Ravimit saanud rühma nakkused olid sagedamini kerge (1.) või mõõduka (2.) raskusega - 23% (sh kuseteede infektsioonid - 5,7%, ninaneelupõletik - 4%, naha kandidoos / limaskestad ja süsteemne mükoos - 3,3%, kopsupõletik - 2,6%). Infektsiooni arengust tingitud surmade sagedust täheldati sagedamini Stivarga't saanud patsientidel ja see oli 1% versus 0,3% platseebogrupis; neid seostati esiteks hingamissüsteemi nakkusliku kahjustusega;
LPS ehk peopesa-plantaarne erütrodüsesteesia: platseebokontrollitud III faasi uuringute tulemuste kohaselt oli Stivarga-ravi saanud metastaatilise jämesoolevähiga patsientidel LPS-i koguarv 51,4%, platseebogrupis oli see näitaja 6,5%. Seedetrakti stroomakasvajate korral oli Stivarga-ga ravitud patsientidel LPS-i koguarv 66,7% ja platseebo rühmas - 15,2%. Ravimit saanud rühma hepatotsellulaarse kartsinoomi korral täheldati LPS-i 51,6% -l, platseeborühmas - 7,3% -l. Enamikku ravimit saanud rühma LPS-i juhtumeid täheldati esimese ravitsükli jooksul ja need olid sagedamini kerge (1.) või mõõduka (2.) raskusega: metastaatilise kolorektaalse vähiga - 34,3%, seedetrakti stroomakasvajatega - 44, 7%,hepatotsellulaarse kartsinoomiga - 39,3%. 3. astme LPS-i esinemissagedus metastaatilise kolorektaalse vähi / seedetrakti strooma kasvajate / hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel oli vastavalt 17,1% / 22% / 12,3%;
vererõhu tõus: III faasi platseebokontrollitud uuringute tulemuste kohaselt oli metastaatilise jämesoolevähiga patsientidel, kes võtsid Stivarga, kõrgenenud vererõhu juhtude koguarv 29,6%, platseebo rühma katsealustel - 7,5%. Seedetrakti stroomakasvajate korral oli ravimit saanud patsientidel vererõhu tõusu üldine esinemissagedus 60,6% versus 25,8% platseebogrupis. Hepatsellulaarse kartsinoomi korral oli vererõhu tõusu üldine esinemissagedus ravimit saanud patsientidel 31% versus 6,2% platseebogrupis. Enamik Stivarga-ga ravitud patsientide kõrgenenud vererõhu juhtumeid registreeriti esimese ravitsükli jooksul ja neil oli kerge (1.) ja mõõdukas (2.) raskusaste: metastaatilise jämesoolevähi korral - 20,9%, seedetrakti stroomakasvajate korral. - 31,1%,hepatotsellulaarse kartsinoomiga - 15,8%. 3. astme vererõhu tõus oli: metastaatilise kolorektaalse vähiga - 8,7%, seedetrakti strooma kasvajatega - 27,3%, hepatotsellulaarse kartsinoomiga - 15,2%. Seedetrakti stroomakasvajaga patsiendil registreeriti raskekujulise (4.) astme vererõhu tõus 1 kord;
Proteinuuria: III faasi platseebokontrolliga uuringutes oli metastaatilise jämesoolevähiga patsientide raviga seotud proteinuuria kumulatiivne esinemissagedus 9,1% versus 1,9% platseebogrupis. Pärast proteinuuria arengut ravimit võtnud rühmas ei pöördunud riik esialgsete väärtuste juurde 35,6% -l patsientidest, platseebogrupis - 54,5% -l. Seedetrakti stroomakasvajate korral oli proteinuuria üldine esinemissagedus ravimit saanud patsientidel 6,8% võrreldes platseeborühma 1,5% -ga;
kardiovaskulaarsed patoloogiad: kõigi kliiniliste uuringute tulemuste kohaselt registreeriti Stivarga-ravi ajal südamehaiguste (igasuguse raskusastmega) kõrvaltoimeid sagedamini 75-aastastel ja vanematel patsientidel (N = 410) kui alla 75-aastane (N = 4108) - vastavalt 13,7% ja 6,5%;
laboratoorsete ja instrumentaalsete uuringute andmed: kahe platseebokontrolliga III faasi uuringu tulemuste kohaselt oli kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) kontsentratsioon VGN-st kõrgem 34,6% Stivarga saanud patsientidest ja 17,2% platseebogrupi patsientidest. TSG tase, mis ületas VGN 4 korda, registreeriti 6,5% -l ravimit saanud patsientidest ja 1,3% -l platseebogrupi patsientidest. Vaba trijodotüroniini (vaba T3) kontsentratsiooni, mis ei jõudnud normi alumise piirini, täheldati 29,2% -l ravimit saanud rühma patsientidest ja 20,4% -l platseebogrupi patsientidest. Vaba türoksiini (vaba T4) kontsentratsiooni, mis ei jõudnud normi alumise piirini, täheldati 8,1% -l ravimit saanud rühma patsientidest ja 5,6% -l platseebogrupi patsientidest. Stivarga-ravi saavatel patsientidel on ligikaudu 46% juhtudest tekkis hüpotüreoidism, mis nõudis hormoonasendusravi määramist.

Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes võtsid patsiendid Stivarga maksimaalse ööpäevase annusena 220 mg. Sellise üleannustamise korral olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed nahareaktsioonid, kõhulahtisus, düsfoonia, suu limaskesta kuivus, limaskestade põletik, söögiisu vähenemine, vererõhu tõus ja üldine nõrkus.

Regorafeniibi üleannustamise raviks peate viivitamatult lõpetama Stivarga võtmise ja alustama standardset sümptomaatilist ravi, tingimusel et patsient on meditsiinilise järelevalve all kuni seisund on stabiliseerunud.

Regorafeniibi spetsiifiline antidoot ei ole teada.

erijuhised

Stivarga päevane annus (4 tabletti - 160 g) sisaldab naatriumi - 2,427 mmol (55,8 mg). Seda tuleks kaaluda madala või soolavaba dieedi ja naatriumi tarbimist jälgivate patsientide puhul.

Stivarga päevane annus (4 tabletti - 160 g) sisaldab 1,68 mg sojast saadud letsitiini.

Ravimi talutavust hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel, kes olid varem saanud sorafeniibiravi (kellel see katkestati toksilisuse või ainult 400 mg / päevas alla 500 mg sorafeniibi väikeste annuste taluvuse tõttu), ei saanud platseebokontrolliga uuringus saadud andmete hulka. III faas ei olnud piisav.

Mõju maksale

Stivarga-ravi ajal registreeriti sageli maksafunktsiooni biokeemiliste testide parameetrite kõrvalekaldeid [alaniinaminotransferaas (ALAT), aspartaataminotransferaas (AST) ja bilirubiin]. Väikesel osal patsientidest täheldati maksafunktsiooni testide raskeid rikkumisi (3-4 raskusastet) ja maksafunktsiooni kliiniliselt väljendunud rikkumisi (sealhulgas surmaga lõppenud).

Enne ravi alustamist on soovitatav analüüsida maksafunktsiooni näitajaid (ALAT, ASAT, bilirubiin). Stivarga võtmise esimese kahe kuu jooksul on vaja maksafunktsiooni jälgida vähemalt kord 2 nädala jooksul, seejärel vajaduse korral vähemalt kord kuus vastavalt kliinilistele näitajatele.

Kuna regorafeniib on uridiindifosfaatglükuronüültransferaasi (UGT1A1) inhibiitor, võib see põhjustada Gilberti sündroomiga patsientidel kerget kaudset (konjugeerimata) hüperbilirubineemiat.

Stivarga-raviga seotud maksafunktsiooni näitajate halvenemise korral (muude ilmsete põhjuste puudumisel, näiteks obstruktiivne kollatõbi või põhihaiguse areng) on vajalik ravimi annuse kohandamine ja patsiendi seisundi jälgimine.

Infektsioonid

Stivarga-ravi korral registreeritakse patsientidel nakkushaiguste sageduse suurenemine, millest mõned on surmaga lõppenud. Patsiendi seisundi halvenemine infektsiooni progresseerumise taustal nõuab ravikuuri peatamise küsimuse kaalumist.

Verejooks

Stivarga tarbimisega on seotud kliiniliselt tõestatud verejooksude sagenemine, millest mõned on surmaga lõppenud. Verejooksu riskifaktoritega patsiendid ja vajadusel regorafeniibi kombineeritud kasutamine antikoagulantide (varfariin, fenprokumoon) või muude verejooksu riski suurendavate ravimitega vajavad koagulogrammi parameetrite jälgimist ja üldist vereanalüüsi.

Enne ravi alustamist peavad maksatsirroosiga patsiendid läbima söögitoru veenilaiendite uurimise ja järelravi vastavalt tavapärasele lähenemisviisile. Tõsise verejooksu ilmnemine, mille korral on vajalik erakorraline meditsiiniline sekkumine, nõuab kursuse peatamise küsimuse kaalumist.

Seedetrakti perforatsioon ja fistulid

Stivarga saanud patsientidel registreeriti seedetrakti perforatsiooni episoodid (kuni surmani) ja seedetrakti fistulite moodustumine. Need sündmused on seotud kasvajate esinemisega kõhuõõnes.

Seedetrakti seinte perforatsiooni või fistuli moodustumise korral tuleb Stivarga-ravi katkestada.

IHD ja müokardiinfarkt

Regorafeniib suurendab südame isheemiatõve ja müokardiinfarkti esinemissagedust.

Ebastabiilse stenokardiaga või stenokardia ilmnemisega patsiendid 3 kuu jooksul enne kuuri algust, hiljutise müokardiinfarktiga (alates 6 kuust enne ravikuuri algust) ja südamepuudulikkusega patsiendid II ja kõrgemast klassist vastavalt NYHA klassifikatsioonile (New York kardioloogiline ühendus).

Südame isheemiatõve korral on vaja jälgida müokardi isheemia kliinilisi tunnuseid ja sümptomeid ning nende ilmnemisel peatada Stivarga-ravi, kuni patsiendi seisund on normaliseerunud. Pärast ravimi võtmise eeliste ja võimalike riskide suhte hoolikat hindamist peaks arst otsustama manustamise jätkamise. Kui isheemia kliinilised ilmingud püsivad, ei tohiks ravi jätkata.

Pöörduva tagumise entsefalopaatia sündroom (PRES)

Stivarga'ga ravitud patsientidel on teatatud pöörduva tagumise entsefalopaatia juhtudest. PRES-sündroomi sümptomiteks on krambid, peavalu, teadvuse muutused, nägemiskahjustus / kortikaalne pimedus, mõnikord kombinatsioonis arteriaalse hüpertensiooniga. Diagnoosi kinnitamine nõuab aju pildistamist.

PRES-sündroomi tekkimisel tuleb ravimiravi lõpetada, patsient vajab vererõhu kontrolli ja säilitusravi.

Suurenenud vererõhk

Stivarga suurendab vererõhu tõusu sagedust. Enne ravimi manustamist ja selle ajal on vaja tagada vererõhu regulaarne jälgimine ja selle tõusu korrigeerimine vastavalt aktsepteeritud ravistandarditele.

Raske / püsiva arteriaalse hüpertensiooni tekkimisel, mis näitab resistentsust piisava antihüpertensiivse ravi suhtes, peab arst ajutiselt katkestama ravikuuri ja / või vähendama regorafeniibi annust. Hüpertensiivse kriisi tekkimine nõuab ravimi Stivarga katkestamist.

Haavade paranemise häired

Kui on vaja teha suuri kirurgilisi sekkumisi, on soovitatav ravi ajutiselt katkestada, kuna antiangiogeense toimega ravimid võivad pärssida või raskendada haava paranemist.

Vähihaiguse ravi jätkamine pärast operatsiooni on soovitatav, võttes arvesse haavade paranemise piisavuse kliinilist hinnangut.

Naha mürgisus

Kõige sagedamini on Stivarga võtmisel sellised kõrvaltoimed nagu nahalööbed ja peopesa-plantaarne erütrodüsesteesia. Peopesade ja jalgade toksilise erüteemi tekkimise vältimiseks on vaja kontrollida kalluste moodustumist ning spetsiaalsete kätejalatsite ja -kinnaste kasutamist, et vältida survet taldadele ja peopesadele. Haiguse raviks on soovitatav kasutada keratolüütilisi kreeme (näiteks karbamiidil, salitsüülhappel või a-hüdroksühappel põhinevaid kreeme), mida tuleks määrida ainult kahjustatud nahale, samuti sümptomite leevendamiseks suures koguses niisutavaid kreeme.

Vajadusel võib arst otsustada ravi ajutiselt katkestada ja / või Stivarga annust vähendada. Raskete või korduvate nahareaktsioonide korral ravi lõpetatakse.

Kõrvalekalded laboratoorsetes väärtustes

Stivarga kasutamisel täheldati elektrolüütide häirete sagenemist (sealhulgas hüpofosfateemia, hüpokaltseemia, hüponatreemia ja hüpokaleemia) ja ainevahetushäireid (sh TSH taseme tõus, amülaasi aktiivsuse suurenemine). Tavaliselt on need kõrvalekalded normist kerged või mõõdukad, ilma kliiniliste ilminguteta. Nende ilmnemisel ei ole vaja annust muuta ega ravi katkestada.

Vähivastase ravi ajal Stivarga kasutamisel on soovitatav jälgida biokeemilisi ja metaboolseid parameetreid. Vajadusel kasutatakse asendusravi, mis vastab vastuvõetud ravistandarditele. Püsivate või korduvate häirete korral kaalutakse ravi ajutist katkestamist või annuse vähendamist. Erijuhtudel lõpetatakse ravimravi täielikult.

Süsteemne toksilisus

Eksperimentaalsete uuringute käigus näitasid nad regorafeniibi annuse korduva manustamise hiirtele, rottidele ja koertele tulemuste põhjal kõrvaltoimeid peamiselt maksast, neerudest, seedetraktist, lümfi- / vereloomesüsteemidest, kilpnäärmest, endokriinsüsteemist, reproduktiivsüsteemist, nahast. 26-nädalane korduvdoosi toksilisuse uuring rottidel näitas atrioventrikulaarse (AV) klapi paksenemise esinemissageduse kerget suurenemist. Selle põhjuseks võib olla vanusega seotud füsioloogilise protsessi kiirenemine. Neid reaktsioone täheldati süsteemse ekspositsiooni korral, mis langes inimese kavandatud ekspositsiooni vahemikku või alla selle (kui võrrelda AUC-d - ravimi kogu kontsentratsiooni vereplasmas kogu vaatlusperioodi jooksul).

Hammaste ja luude muutused ning kahjulikud mõjud reproduktiivsüsteemile ilmnesid kõige rohkem noortel ja kasvavatel loomadel, mis osutab Stivarga võimalikule riskile lastel ja noorukitel.

Teratogeensus ja embrüotoksilisus

Regorafeniibi toimet inimese viljakusele ei ole spetsiaalselt uuritud. Kuid tuleks arvestada aine võimega avaldada kahjulikku mõju nii meeste kui ka naiste reproduktiivsüsteemile.

Rottide ja koertega läbi viidud uuringutes näitas regorafeniibi korduv kasutamine inimesel kavandatud terapeutilisest ekspositsioonist madalama kontsentratsiooni juures (AUC võrdlus) munandites, munasarjades ja emakas morfoloogilisi muutusi, mis olid ainult osaliselt pöörduvad. Küülikutega tehtud katsetes registreeriti inimeste kavandatud kokkupuutest madalama kokkupuute korral ravimi embrüotoksiline toime (kui võrrelda AUC-d). Peamiselt leiti südame, kuseteede, suurte anumate / luude moodustumise patoloogiaid.

Mõju sõidukite juhtimise võimele ja keerukatele mehhanismidele

Stivarga kasutamisel on võimalikud soovimatud reaktsioonid, mis võivad mõjutada psühhomotoorsete reaktsioonide kiirust ja kontsentratsiooni suurendamise võimet. Sellega seoses on soovitatav nende sümptomite kadumiseni vältida autojuhtimist ja muid potentsiaalselt ohtlikke tegevusi.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Reproduktiivses eas naistel on oluline teavitada Stivarga ohtlikust mõjust lootele. Ravi ajal ja 8 nädala jooksul pärast ravimi kasutamist peaksid fertiilses eas naised ja mehed kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Puuduvad andmed regorafeniibi kasutamise kohta rasedatel, kuid arvestades selle toimemehhanismi, on võimalik eeldada ravimi negatiivset mõju lootele. Loomkatsetes on leitud, et Stevarga on reproduktiivtoksiline.

Ei ole kindlaks tehtud, kas regorafeniib ja selle aktiivsed metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomadega läbi viidud uuringutes leiti, et regorafeniib ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Kuna regorafeniibi negatiivse mõju võimalust varases eas (alates vastsündinute perioodist) laste kasvule ja arengule ei saa välistada, tuleks Stivarga-ravi ajal rinnaga toitmine katkestada.

Regorafeniibiga ei ole läbi viidud konkreetseid uuringuid, et hinnata selle mõju inimese viljakusele. Loomadega läbi viidud uuringutes vähenes fertiilsus nii meestel kui naistel.

Lapsepõlves kasutamine

Stivarga't ei kasutata pediaatrias, kuna selle ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastele lastele ja noorukitele ei ole tõestatud.

Neerufunktsiooni kahjustusega

Kliiniliste uuringute kohaselt leiti, et neerupuudulikkusega patsientidel on regorafeniibi ja selle farmakoloogiliselt aktiivsete metaboliitide M-2 ja M-5 ekspositsioon sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidele. Seetõttu ei ole kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel regorafeniibi annuse kohandamine vajalik.

Stivarga vähivastast ravi ei soovitata lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidele, kuna selle kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta pole usaldusväärseid andmeid.

Maksafunktsiooni rikkumiste korral

Maksa mängib olulist rolli regorafeniibi eritumisel.

Stivarga vastuvõtmist kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb patsiendi seisundi osas hoolikalt jälgida.

Raske maksakahjustuse korral, mis kuulub Child-Pugh ’klassifikatsiooni järgi C-klassi, ei ole Stivarga kasutamine soovitatav, kuna selles patsiendikategoorias pole ohutuse ja efektiivsuse uuringuid, samuti on võimalik ravimi ekspositsiooni suurenemine.

Kasutamine eakatel

Eakad patsiendid ei vaja annuse kohandamist.

Ravimite koostoimed

CYP3A4 indutseerijad / CYP3A4 ja UGT1A9 inhibiitorid

In vitro uuringud on näidanud, et regorafeniibi metabolism toimub tsütokroom CYP3A4 ja UGT1A9 ensüümide osalusel. CYP3A4 isoensüümi ketokonasooli tugeva inhibiitori kasutamine 18 päeva jooksul annuses 400 mg kombinatsioonis ühe annusega regorafeniibi 5. päeval annuses 160 mg suurendas regorafeniibi keskmist toimet (AUC) umbes 33% ja selle aktiivsete metaboliitide (M -2 ja M-5) umbes 90%. Stivarga kasutamist koos tugevate CYP3A4 isoensüümi inhibiitoritega, nagu greibimahl, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, ketokonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin, ei soovitata, kuna nende toimet regorafeniibi ja selle aktiivsete metaboliitide efektiivsusele stabiilses seisundis ei ole uuritud.

UGT1A9 tugevaid inhibiitoreid, nagu diflunisaal, mefenaam ja niflumiinhapped, ei ole soovitatav kasutada samaaegselt regorafeniibiga, kuna nende mõju regorafeniibi ja selle aktiivsete metaboliitide ekspositsioonile tasakaaluolekus ei ole uuritud.

Tugeva CYP3A4 indutseerija rifampiini kasutamine 9 päeva jooksul annuses 600 mg kombinatsioonis ühekordse annusega regorafeniibi 7. päeval annuses 160 mg põhjustas regorafeniibi keskmise toime (AUC) vähenemist umbes 50%, aktiivse metaboliidi M-5 keskmise toime suurenemist 3-4 korda ei täheldatud M-2 metaboliidi ekspositsiooni muutust.

Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad, nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, on võimelised regorafeniibi metabolismi suurendama; neid ei soovitata koos Stivargaga kasutada. Tuleks valida ravimid, mis ei mõjuta CYP3A4 ega indutseeri seda vähesel määral.

Substraadid UGT1A1 ja UGT1A9

In vitro uuringud on näidanud, et regorafeniib, nagu ka selle aktiivne metaboliit M-2, pärsib glükuronidatsiooni UGT1A1 ja UGT1A9 toimel. Sel juhul pärsib M-5 metaboliit UGT1A1 ainult kontsentratsioonides, mis saavutatakse tasakaalus olekus in vivo.

Regorafeniibi kasutamine, millele järgnes 5-päevane paus enne irinotekaani, suurendas SN-38 substraadi UGT1A1 ja irinotekaani aktiivse metaboliidi keskmist toimet (AUC) umbes 44%. Samuti suurenes irinotekaani AUC ligikaudu 28%. Need näitajad näitavad, et kombineeritud kasutamine regorafeniibiga on võimeline suurendama UGT1A1 ja UGT1A9 substraatide süsteemset ekspositsiooni.

Rinnavähi resistentsuse valk (BCRP) ja P-glükoproteiini substraadid

Regorafeniibi kasutamine 14 päeva jooksul annuses 160 mg enne BCRP substraadiks oleva rosuvastatiini ühekordse annuse manustamist 5 mg annuses suurendas rosuvastatiini keskmise toime (AUC) 3,8 korda ja selle keskmise C _max (maksimaalne plasmakontsentratsioon) 4 korda., 6 korda. Kombineeritud kasutamine koos regorafeniibiga võib suurendada teiste BCRP substraatide, nagu atorvastatiin, metotreksaat, fluvastatiin, plasmakontsentratsiooni. Vajadusel nõuab selline ravimite kombineeritud kasutamine patsiendi seisundi jälgimist, et tuvastada BCRP substraatidega suurenenud kokkupuute tunnused ja sümptomid.

Kliiniliste uuringute käigus leiti, et regorafeniib ei mõjuta digoksiini farmakokineetilisi parameetreid, mistõttu seda saab kasutada koos P-glükoproteiini substraatidega, näiteks digoksiiniga. Samal ajal puudub nende vahel kliiniliselt oluline vastastikune mõju.

P-glükoproteiini ja BCRP inhibiitorid / P-glükoproteiini ja BCRP stimulandid

In vitro uuringud on näidanud, et regorafeniibi aktiivsed metaboliidid (M-2 ja M-5) on P-glükoproteiini ja BCRP substraadid. Selles suhtes on BCRP ja P-glükoproteiini inhibiitorid ja stimulandid võimelised häirima M-2 ja M-5 ekspositsiooni. Hetkel pole saadud uurimistulemuste kliiniline tähtsus teada.

CYP isovormi selektiivsed substraadid

In vitro uuringute tulemuste põhjal tehti kindlaks, et regorafeniib stabiilses olekus in vivo saavutatud kontsentratsioonides (_Cmax plasmas 8,1 μmol) on tsütokroomide CYP2C8, 2C9, 2B6 konkureeriv inhibiitor. Selle in vitro inhibeeriv toime CYP3A4 ja CYP2C19 on palju nõrgem.

Uuriti regorafeniibi toimet 14 päeva jooksul annuses 160 mg manustamisel marker-substraatide CYP2C9 (varfariin), CYP2C8 (rosiglitasoon), CYP2C19 (omeprasool), CYP3A4 (midasolaam) farmakokineetikale. Tulemuste põhjal tehti kindlaks, et Stivarga't saab kasutada samaaegselt CYP 2C8, 2C9, 3A4 ja 2C19 substraatidega. Ravimite vahel ei olnud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Antibakteriaalsed ravimid

Kontsentratsiooni-aja profiili põhjal võib järeldada, et regorafeniib ja selle metaboliidid alluvad maksa ja soolte vereringele.

Regorafeniibi samaaegsel manustamisel seedetrakti taimestiku hävitamiseks kasutatava halvasti imenduva antimikroobse toimega neomütsiiniga ei muutu regorafeniibi ekspositsioon, kuid antibiootikum võib mõjutada selle maksa-soolte vereringet. Regorafeniibi farmakoloogilise toime võrdlemisel nii in vivo kui ka in vitro leiti, et selle aktiivsete metaboliitide M-2 ja M-5 ekspositsioon vähenes umbes 80%. Neomütsiini ja regorafeniibi koostoime kliiniline tähtsus pole teada, kuid see võib olla viimase efektiivsuse vähenemise põhjus.

Regorafeniibi farmakokineetilist koostoimet teiste antibiootikumidega ei ole uuritud.

Sapisoolade kompleksühendid

Tõenäoliselt on regorafeniib, nagu ka selle aktiivsed metaboliidid M-2 ja M-5, vastuvõtlikud maksa-soolte vereringele. Sapisoola kompleksiga ühendid nagu kolestüramiin ja kolestageel võivad interakteeruda regorafeniibiga, moodustades lahustumatuid komplekse, mis häirivad aine imendumist / tagasiimendumist, mis tõenäoliselt vähendab selle kokkupuudet. Nende võimalike koostoimete kliiniline tähtsus pole teada, kuid see võib vähendada regorafeniibi efektiivsust.

Analoogid

Stivarga analoogid on: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, native sunitiniib jne.

Ladustamistingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ° C originaalpakendis. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Pärast esimest avamist tuleb ravim ära kasutada 7 nädala jooksul.

Kõlblikkusaeg on 3 aastat.

Apteekidest väljastamise tingimused

Välja antud retsepti alusel.

Arvustused Stivargi kohta

Üksikud arvustused Stivargi kohta on enamasti positiivsed. Neid jätavad peamiselt eakate inimeste sugulased, kelle puhul ravimi võtmine aitab oluliselt parandada elukvaliteeti, leevendada valu ja pärssida haiguse kulgu.

Mõnel juhul on näidustatud, et ravi tuli katkestada selliste negatiivsete kõrvalreaktsioonide tõttu nagu nahalööve, iiveldus ja tugev vererõhu tõus.