Vizanne - Tablettide Kasutamise Juhised, ülevaated, Hind, Analoogid

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-12-15 07:39

Byzanne

Vizanne: kasutusjuhised ja ülevaated

1. 1. Väljalaske vorm ja koostis
2. 2. Farmakoloogilised omadused
3. 3. Näidustused kasutamiseks
4. 4. Vastunäidustused
5. 5. Kasutamismeetod ja annustamine
6. 6. Kõrvaltoimed
7. 7. Üleannustamine
8. 8. Erijuhised
9. 9. Rakendamine raseduse ja imetamise ajal
10. 10. Kasutamine lapsepõlves
11. 11. Neerufunktsiooni kahjustuse korral
12. 12. Maksafunktsiooni rikkumiste eest
13. 13. Kasutamine eakatel
14. 14. Ravimite koostoimed
15. 15. Analoogid
16. 16. Ladustamistingimused
17. 17. Apteekidest väljastamise tingimused
18. 18. Ülevaated
19. 19. Hind apteekides

Ladinakeelne nimi: Visanne

ATX-kood: G03D

Toimeaine: dienogest (dienogest)

Tootja: Bayer Weimar (Saksamaa)

Kirjeldus ja fotovärskendus: 27.08.2019

Hinnad apteekides: alates 2949 rubla.

Osta

Visanne on gestageen.

Väljalaske vorm ja koostis

Annustamisvorm - tabletid: peaaegu valged või valged, ümmargused, lamedad, kaldservadega, ühele küljele graveeritud "B" (14 tk. Blisterpakendis, pappkarbis 2, 6 või 12 blistrit ja Visanne'i kasutusjuhend).

1 tablett sisaldab:

• toimeaine: dienogest (mikroniseeritud) - 2 mg;
• abikomponendid: mikrokristalne tselluloos, krospovidoon, laktoosmonohüdraat, povidoon K25, kartulitärklis, magneesiumstearaat, talk.

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika

Visanne'i toimeaine on dienogest, nortestosterooni derivaat, mida iseloomustab antiandrogeenne toime (moodustab umbes kolmandiku tsüproteroonatsetaadi aktiivsusest).

Dienogest seondub emaka progesterooni retseptoritega. Sellel on progesterooni retseptorite suhtes madal afiinsus (umbes 10%), kuid in vivo on see võimsa progestogeense toimega. Ei oma märkimisväärset glükokortikoidi ja mineralokortikoidi aktiivsust in vivo.

Ravimi toime endometrioosile avaldub emakavälise ja eutoopilise endomeetriumi suhtes avalduvate troofiliste mõjude pärssimise tõttu munasarjades sisalduvate östrogeenide tootmise vähenemise ja nende plasmakontsentratsiooni vähenemise tagajärjel.

Pikaajalise regulaarse tarbimisega aitab Visanne endomeetriumi koe esialgsel otsustamisel kaasa, põhjustades seejärel endometrioidsete fookuste atroofiat. Sellised ravimi täiendavad toimed nagu antiangiogeenne ja immunoloogiline toime seletavad arvatavasti selle supressiivset toimet rakkude proliferatsioonile.

Visanne'i eelis platseeboga võrreldes endometrioosi põhjustatud vaagnapiirkonna valu korral demonstreeriti 102 patsiendil, kes osalesid 3-kuulises kliinilises uuringus. Valu intensiivsust hinnati visuaalse analoogkaala abil (VAS joonlauaga 0 kuni 100 mm). Pärast kolme kuud kestnud ravimravi ilmnes statistiliselt oluline erinevus platseebogrupiga võrreldes (Δ = 12,3 mm; 95% usaldusvahemik - 6,4–18,1; p <0,0001) ja vaagnapiirkonna valu kliiniliselt oluline langus võrreldes baasväärtustega (keskmine väärtus 27,4 mm ± 22,9).

Pärast ravi lõppu näitas 37,3% naistest valu intensiivsuse langus 50% või rohkem, samas kui samaaegselt võetud anesteetikumi annus ei suurenenud (platseebogrupis oli see näitaja 19,8%); 18,6% naistest vähenes valu intensiivsus 75% või rohkem, samas kui samaaegselt võetud anesteetikumi annus ei suurenenud (platseebogrupis oli see näitaja 7,3%).

Selle platseebokontrolliga uuringu laiendatud avatud faasis vähenes endometrioosi tagajärjel tekkinud vaagnapiirkonna valu püsivalt ravi ajal kuni 15 kuud (keskmine valu intensiivsuse langus Visanne-ravi lõpus oli 43,2 ± 21,7 mm).

Visanne'i efektiivsust vaagnapiirkonna valu osas, mis on seotud endometrioosiga, näidati ka kuue kuu pikkuses võrdlusuuringus dienogesti ja gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) agonisti leuproreliinatsetaadi (LA) kohta. Visanne sai 120 naist. Valu intensiivsust hinnati VAS-ga (0–100 mm). Mõlemas rühmas vähenes valu kliiniliselt oluliselt võrreldes algtasemega (Visanne - 47,5 ± 28,8 mm; LA - 46 ± 24,8 mm). Dienogesti efektiivsus oli võrreldav LA omaga (p <0,0001), kusjuures ettemääratud vähima efektiivsuse piir oli 15 mm.

Kolmes uuringus osales kokku 252 naist. Nad said Visanne'i päevase annusena 2 mg. Pärast 6-kuulist ravi ilmnes endometrioidide fookuste märkimisväärne vähenemine.

Nelja päevase dienogesti annuse (0,5 mg, 1 mg, 2 mg ja 3 mg) farmakodünaamilisi toimeid uuriti paralleelsetes rühmades (n = 20–23 annuserühma kohta) randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis kestis kuni 72 päeva. Ovulatsioon toimus 14% ja 4% rühmadest, kes said vastavalt dienogesti annuses 0,5 mg ja 1 mg. Naistel rühmadest, kes said ravimit annuses 2 mg ja 3 mg, ovulatsioon puudus. 80% -l patsientidest rühmast, kes võtsid 2 mg dienogesti, täheldati ovulatsiooni 5 nädalat pärast ravikuuri lõppu. Suuremates uuringutes ei ole Visanne'i rasestumisvastast toimet uuritud.

12 kuud kestnud uuringus osales 111 noorukit vanuses 12–18 aastat (pärast menarche). Visanne'i efektiivsus endometrioosi korral on kinnitatud selliste sümptomite korral nagu vaagnapiirkonna valu, düspareunia ja düsmenorröa.

Ravi ajal ei vähenenud keskmine luu mineraalne tihedus (BMT), mida hinnati 21 täiskasvanud patsiendil enne Visanne'i algust ja 6 kuud pärast ravikuuri lõppu.

12 kuud kestnud uuringus osales 103 noorukit. Selles rühmas vähenes nimmelüli (L2–4 selgroolüli) KMD algväärtustega võrreldes keskmiselt 1,2%. 6 kuud pärast ravi lõppu leiti jätkuva vaatlusperioodi raames, et näitajad normaliseerusid.

Kui Visanne'i kasutati kuni 15 kuud, ei avaldanud see olulist mõju standardsetele laboratoorsetele parameetritele, sealhulgas vere keemia, hematoloogia, glükosüülitud hemoglobiin, lipiidid ja maksaensüümid.

Dienogesti farmakoloogilise ohutuse, korduva manustamise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja inimese reproduktiivsüsteemi toksilisuse standarduuringute käigus saadi prekliinilised andmed, mis ei viita konkreetsete riskide olemasolule. Siiski tuleb meeles pidada, et suguhormoonid võivad stimuleerida mõnede hormoonist sõltuvate kudede ja kasvajate kasvu.

Farmakokineetika

Seedetraktist imendub dienogest kiiresti ja peaaegu täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis on 47 ng / ml ja see saavutatakse umbes 1,5 tunni jooksul pärast Visanne'i ühekordse annuse manustamist. Biosaadavus on umbes 91%. Dienogesti farmakoloogiline kineetika annusevahemikus 1–8 mg sõltub annusest.

Ligikaudu 90% dienogestist seondub mittespetsiifiliselt seerumi albumiiniga, 10% seerumis sisalduvast ravimist on vaba steroid. Aine ei seondu kortikosteroide siduva globuliini (CSG) ja suguhormoone siduva globuliiniga (SHBG).

Näiline jaotusruumala (V _d) on 40 liitrit.

Igapäevase Visanne'i tarbimisega suureneb dienogesti kontsentratsioon seerumis umbes 1,24 korda. Tasakaalu kontsentratsioon saavutatakse 4 päeva pärast. Korduval kasutamisel on ravimi farmakokineetika sarnane ühekordse annuse kasutamisega.

Dienogest metaboliseerub peaaegu täielikult, peamiselt hüdroksüülimise teel, mille tulemusena moodustub mitu peaaegu passiivset metaboliiti.

In vitro ja in vivo uuringutes leiti, et dienogest metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isoensüümi osalusel. Metaboliidid erituvad organismist kiiresti, seetõttu on vereplasmas valitsev muutumatu dienogest. Metaboolse kliirensi määr vereseerumist on 64 ml / min.

Ravimi kontsentratsiooni vähenemine seerumis toimub kahes faasis. Poolväärtusaeg lõppfaasis on umbes 9-10 tundi. Pärast Visanne'i võtmist annuses 0,1 mg / kg eritub dienogest metaboliitidena neerude ja soolte kaudu ligikaudses vahekorras 3: 1. Metaboliitide poolväärtusaeg neerude kaudu on 14 tundi. Umbes 86% ravimi annusest eritub 6 päeva jooksul, suurem osa sellest esimesel päeval, peamiselt neerude kaudu.

Näidustused kasutamiseks

Visanne'i kasutamine on näidustatud endometrioosi raviks.

Vastunäidustused

• aterosklerootiliste vaskulaarsete kahjustuste põhjustatud südame ja arterite patoloogiad: südame isheemiatõbi, mööduv isheemiline atakk, insult, müokardiinfarkt (sh anamneesis);
• venoosne trombemboolia praegu, äge tromboflebiit;
• veresoonte tüsistustega suhkurtõbi;
• tupeverejooks tundmatu päritoluga;
• rinnavähk ja muud hormoonist sõltuvad pahaloomulised kasvajad, sealhulgas nende kahtluse korral;
• healoomulised ja pahaloomulised maksakasvajad (sealhulgas anamneesis);
• raske maksahaigus (sealhulgas anamnees) - maksatestide tulemuste positiivse dünaamika puudumisel;
• viide anamneesis rasedate naiste kolestaatilisele ikterusele;
• laktaasipuudus, galaktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni sündroom;
• Rasedus;
• imetamine;
• ülitundlikkus ravimi komponentide suhtes.

Visanne'i määramisel naistele, kellel on olnud depressioon, arteriaalne hüpertensioon, krooniline südamepuudulikkus, veresoonte tüsistusteta suhkurtõbi, hüperlipideemia, auraga migreen, anamneesis süvaveenide tromboflebiit, venoosne trombemboolia ja / või emakaväline rasedus, tuleb olla ettevaatlik.

Pediaatrias ei kasutata Visanne'i enne menarche tekkimist (alla 12-aastased lapsed).

Nende patoloogiate ilmnemise korral tablettide kasutamise taustal tuleb nende tarbimine viivitamatult tühistada.

Byzanne, kasutusjuhised: meetod ja annus

Visanne'i tablette võetakse suu kaudu koos mis tahes vedelikuga.

Tablettide kasutamine jätkub kuus kuud, edasise ravi otstarbekuse määrab arst patsiendi kliinilise seisundi põhjal.

Ravi saate alustada menstruaaltsükli mis tahes päeval.

Soovitatav annus: 1 tk. Üks kord päevas, eelistatavalt samal ajal. Terapeutiline toime saavutatakse ravimi pideva manustamisega, sealhulgas tupest verejooksu perioodil, seetõttu ei tohiks Visanne'i võtmise pausi lubada.

Ravimi toime võib väheneda, kui jätate esimese 3-4 tunni jooksul pärast järgmise annuse võtmist kogemata oksendamise ja / või kõhulahtisuse. Seetõttu tuleb vahelejäänud pill võtta võimalikult kiiresti pärast meenutamist ja oksendamise või kõhulahtisuse tõttu imendumata ravim tuleb kompenseerida Visanne'i lisaannuse võtmisega. Lisaks jätkatakse ravimi võtmist määratud kellaajal.

Kõrvalmõjud

• vereloome süsteemist: harva - aneemia;
• reproduktiivsüsteemi poolt: sageli - ebamugavustunne piimanäärmetes (sealhulgas nende suurenemine ja / või valu), kuumuse tunne näo õhetuse taustal, tupest verejooks või emakaverejooks (määrdunud sekretsiooni, menorraagia, metrorraagia, ebaregulaarse verejooksu vormis)), amenorröa, munasarjade tsüst (sealhulgas hemorraagiline tsüst); harva - valu vaagnapiirkonnas, tupevoolus, tupe kandidoos, kuivus vulvovaginaalses piirkonnas, atroofiline vulvovaginiit, piimanäärmete paksenemine, fibrotsüstiline mastopaatia;
• toidupatoloogiad ja ainevahetus: sageli - kehakaalu suurenemine; harva - kaalulangus, suurenenud söögiisu;
• närvisüsteemist: sageli - peavalu, meeleolu langus, närvilisus, unehäired, unetus, libiido kaotus, meeleolu muutused, migreen; harva - ärevus, perifeerse närvisüsteemi tasakaalustamatus, häiritud tähelepanu, meeleolu kõikumine, depressioon;
• seedesüsteemist: sageli - kõhupuhitus, iiveldus, oksendamine, valu kõhus (sealhulgas alakõhus ja epigastriumis), puhitustunne; harva - ebamugavustunne kõhus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, igemepõletik, seedetrakti põletikulised patoloogiad;
• kuulmisorganist: harva - kohin kõrvus;
• nägemisorgani poolt: harva - silmade kuivus;
• kardiovaskulaarsüsteemi poolt: harva - täpsustamata vereringehäired, arteriaalne hüpotensioon, südamepekslemine;
• lihas-skeleti süsteemist: sageli - seljavalu; harva - lihaskrambid, luuvalu, valu ja / või jäsemete raskustunne;
• hingamissüsteemist: harva - õhupuudus;
• kuseteede süsteemist: harva - tsüstiit ja muud kuseteede infektsioonid;
• naha küljest: sageli - alopeetsia, akne; harva - sügelus, naha kuivus, juuste kasvu kõrvalekalded (sh hirsutism ja hüpertrichoos), hüperhidroos, onühhoklaasia, dermatiit, pigmentatsioonihäired, valgustundlikkusreaktsioonid, kõõm;
• teised: sageli - asteeniline seisund (sealhulgas halb enesetunne, väsimus, asteenia), ärrituvus; harva - tursed (ka nägu).

Üleannustamine

Üleannustamise korral ei ole tõsiste häirete tekkimise juhtumeid kirjeldatud.

Võimalikud sümptomid: iiveldus ja oksendamine, metrorraagia või määrimine. Dienogesti jaoks puudub spetsiifiline antidoot. Ravi on sümptomaatiline.

erijuhised

Ravi ravimiga saab alustada alles pärast füüsilisi ja günekoloogilisi uuringuid, välja arvatud rasedus, ja üksikasjalikku haiguslugu. Vererõhu (BP) mõõtmine, emakakaela epiteeli tsütoloogiline uurimine, teiste vaagnaelundite, kõhuõõne, piimanäärmete seisundi hindamine tuleb läbi viia vähemalt üks kord 3–6 kuu jooksul.

Vizanne'i võtmise ajal peaksid naised kasutama mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, sealhulgas barjäärimeetodit.

Hoolimata asjaolust, et Visanne ei ole rasestumisvastane vahend, põhjustab ravimi toime enamasti ovulatsiooni pärssimist.

Menstruatsiooniverejooksu füsioloogiline tsükkel taastatakse kahe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Visanne'i kasutamise otstarbekus munajuhade düsfunktsioonide või emakavälise raseduse korral otsustatakse anamneesis individuaalselt, tuginedes võimaliku riski suhte ja ravist oodatava kasu suhtele.

Venoosse trombemboolia (VTE) tekke riskifaktorid on: perekonna ajalugu (VTE esinemine noortel vanematel, vennal, õel), rasvumine, vanus, pikaajaline liikumisvõimetus, tõsised vigastused või suuroperatsioon.

Hüpertensiooniga, suitsetavate või vananevas naistel suureneb kardiovaskulaarsete patoloogiate ja ajuveresoonte õnnetuste tekkimise oht. Ainult gestageeni sisaldavate ravimite kasutamise taustal võib arteriaalse hüpertensiooniga insuldi tekkimise tõenäosus suureneda, kuid mitte märkimisväärselt.

Kavandatud operatsiooni korral on soovitatav pillide võtmine lõpetada hiljemalt neli nädalat enne protseduuri kuupäeva ja jätkata ravimiga ravi pärast motoorse võimekuse täielikku taastumist kahe nädala pärast.

Vizanne'i väljakirjutamisel tuleks arvestada trombemboolia võimalusega sünnitusjärgsel perioodil.

Kui kahtlustatakse või ilmnevad esimesed arteriaalse või venoosse tromboosi sümptomid, tuleb tabletid koheselt lõpetada.

Harvadel juhtudel põhjustab gestageeni sisaldavate hormonaalsete preparaatide kasutamine maksa healoomulisi või pahaloomulisi kasvajaid, millega kaasneb mõnel juhul kõhuõõnesisene verejooks. Seetõttu ei tohiks maksakasvaja tekkimise võimalust välistada ülakõhus oleva tugeva valu diferentsiaaldiagnoosimisel naistel, kellel on suurenenud maks või kellel on kõhuõõnesisene verejooks.

Pillide võtmine võib suurendada emaka verejooksu, sealhulgas naistel, kellel on leiomüoom või emaka adenomüoos, seetõttu tuleb raske ja pikaajalise verejooksu taustal aneemia tekkimisel Visanne tühistada.

Kui Visanne'i võtmise ajal kordub raskekujuline depressioon või kolestaatiline kollatõbi ja / või kolestaatiline sügelus (esmakordselt tekkinud sekssteroidide varasema kasutamise ajal või raseduse ajal), tekib kliiniliselt oluline püsiv arteriaalne hüpertensioon, tuleb ravim lõpetada.

Vähese mõju tõttu glükoositaluvusele ja perifeersele insuliiniresistentsusele on vaja kontrollida suhkurtõvega patsientide seisundit, eriti kui rasedatel on anamneesis suhkurtõbi.

Kui teil on kalduvus kloasma tekkeks, on raviperioodil soovitatav vältida kokkupuudet otsese päikesevalguse ja ultraviolettkiirgusega.

Byzanne võib põhjustada munasarjade funktsionaalsete tsüstide arengut, enamasti on folliikulid asümptomaatilised, mõnikord kaasnevad valud vaagnapiirkonnas.

Laktoosmonohüdraadi sisaldus ühes Visanne'i tabletis on 63 mg.

Mõju sõidukite juhtimise võimele ja keerukatele mehhanismidele

Visanne ei mõjuta sõidukite juhtimise võimet ega mehhanisme.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Loomkatsetes reproduktsioonitoksilisust, kantserogeensust ja genotoksilisust ei tuvastatud. Raseduse ajal on dienogesti kasutamise kogemus piiratud. Visanne ei ole ette nähtud rasedatele naistele, kuna sel perioodil ei ole endometrioosi vaja ravida.

Loomkatsetes on kindlaks tehtud, et dienogest eritub rinnapiima. Sellega seoses ei soovitata Vizanne'i kasutada imetamise ajal. Kui ravi on kliiniliselt õigustatud, tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Lapsepõlves kasutamine

Visanne'i võib kasutada ainult noorukiteeas tüdrukutel pärast menarši.

Neerufunktsiooni kahjustusega

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole Visanne'i annuse kohandamine vajalik.

Maksafunktsiooni rikkumiste korral

Raske maksahaiguse korral praegu või anamneesis (kuni funktsionaalsete testide normaliseerumiseni), samuti healoomuliste ja pahaloomuliste maksakasvajate korral, sealhulgas anamneesis, on Visanne'i tablettide kasutamine vastunäidustatud.

Harvadel juhtudel diagnoositakse hormonaalseid ravimeid saavatel patsientidel healoomulised kasvajad, veelgi harvemini pahaloomulised maksakasvajad, mis võivad põhjustada eluohtliku kõhuõõnesisese verejooksu tekkimist. Sellega seoses on Visanne'i saavatel naistel diferentsiaaldiagnostika ajal vaja arvestada maksakasvaja tõenäosusega, kui ülakõhus ilmnevad tugevad valud, suurenenud maks või kõhuõõnesisese verejooksu nähud.

Kasutamine eakatel

Byzanne'i ei määrata postmenopausis naistele.

Ravimite koostoimed

Visanne'i samaaegsel kasutamisel:

• tsütokroom P _{450 süsteemi} mikrosomaalsete ensüümide indutseerijad: fenütoiin, barbituraadid, primidoon, karbamasepiin, rifampitsiin, okskarbasepiin, topiramaat, felbamaat, nevirapiin, griseofulviin, naistepuna sisaldavad ravimid - suurendavad suguhormoonide kliirensit ja vähendavad ravimi terapeutilist toimet;
• CYP3A4 inhibiitorid: asooli seenevastased ained (sh itrakonasool, ketokonasool, flukonasool), verapamiil, tsimetidiin, makroliidid (sh erütromütsiin, roksitromütsiin, klaritromütsiin), proteaasi inhibiitorid (nagu ritonaviir, indinaviir, nelsakinaviir) nefasodoon, fluoksetiin, fluvoksamiin), greibimahl - suurendavad dienogesti kontsentratsiooni vereplasmas ja kõrvaltoimete riski.

Ravi perioodil on vaja hoolikalt uurida juhiseid mis tahes samaaegse ravi kohta koostoimega gestageeniga. See väldib soovimatute nähtuste, sealhulgas emakaverejooksu olemuse muutuste tekkimist.

Vizanne'i tegevus moonutab selliste laboratoorsete uuringute tulemusi nagu maksa, neerupealiste ja neerude, kilpnäärme biokeemilised funktsionaalsed parameetrid, vere hüübimisnäitajad, süsivesikute ainevahetuse parameetrid, valkude (sh lipiidide ja lipoproteiinide fraktsioonide) plasmakontsentratsioonid.

Analoogid

Vizanne'i analoogid on: Dyufaston, Iprozhin, Crainon, Model Mam, Model 911, Nemestran, Norkolut, Oxyprogesterone Capronate, Orgametril, Prajisan, Progesterone, Utrozhestan.

Ladustamistingimused

Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 30 ° C.

Kõlblikkusaeg on 5 aastat.

Apteekidest väljastamise tingimused

Välja antud retsepti alusel.

Arvustused Byzanne'i kohta

Ülevaadete kohaselt on Visanne tõhus ravim endometrioosi raviks. Naised väidavad, et see aitab tõesti selle haiguse korral ja väldib operatsiooni. Gestageeni peamiseks puuduseks nimetatakse suurt kõrvaltoimete loetelu, kuid enamikul juhtudel on patsientide sõnul "eesmärk õigustatud". Samuti kurdavad paljud naised ravimi kõrge hinna üle.

Visanne'i hind apteekides

Ligikaudsed Visanne'i (2 mg tabletid) hinnad: 3265–3371 rubla. pakis 28 tk, 7321-9332 rubla. pakis 84 tk.

Byzanne: hinnad Interneti-apteekides

Ravimi nimi Hind Apteek

Vizanna 2mg tabletid 28 tk. 2949 RUB Osta

Visanne 2 mg tabletid 28 tk. 2949 RUB Osta

Visanne 2 mg tabletid 84 tk. 8399 RUB Osta

Visanne tabletid 2mg 84 tk. RUB 8494 Osta

Anna Kozlova meditsiiniajakirjanik Autori kohta

Haridus: Rostovi Riiklik Meditsiiniülikool, eriala "Üldmeditsiin".

Teave narkootikumide kohta on üldistatud, esitatud ainult teavitamise eesmärgil ega asenda ametlikke juhiseid. Eneseravimine on tervisele ohtlik!